Rôle du récepteur ghréline dans la physiopathologie de la croissance et de la prise alimentaire

Le décryptage des réseaux neuronaux impliqués dans la réponse adaptative à des fluctuations énergétiques a considérablement progressé ces dernières années, en particulier grâce au rôle pionnier  des approches  génétiques. Actuellement, le potentiel addictif de certaines nourritures est soulevé. La composante hédonique de la prise alimentaire est considérée comme une possible candidate à certains troubles du métabolisme énergétique chez l’homme.
 
Des résultats récents positionnent « l’hormone de la faim », la ghréline, à l’interface des systèmes de l’homéostasie énergétique et de la récompense, faisant de son récepteur le growth hormone secretagogue receptor (GHSR), un récepteur couplés aux protéines G (RCPG), une cible thérapeutique séduisante. Cependant, en dépit des propriétés prêtées à ce récepteur, l’ampleur de son rôle physiologique reste obscurcie par l’absence de modèles animaux très significatifs : les souris porteuses d’une invalidation génétique complète du Ghsr (Ghsr ^-/-) ou de la préproghréline (ghrelin^-/-) ont  un phénotype quasiment normal. Des observations similaires, associées  à des mécanismes de compensations développementaux, ont été décrites pour d’autres facteurs orexigènes. Chez l’homme, des mutations rares dans le gène GHSR chez des patients de petite taille ou porteurs d’un déficit en hormone de croissance nous ont permis d’impliquer ce récepteur dans la physiologie de la croissance post-natale, observation associée aux propriétés sécrétagogues de GH de ce récepteur. De façon intéressante, la caractérisation du mécanisme d’action de ces mutations dans des systèmes cellulaires révèle une perte de fonction partielle dans ce RCPG. En résumé, ces observations chez la souris et chez l’homme suggèrent que des défauts génétiques affectant partiellement la fonction du récepteur ghréline pourraient être plus significatifs que des pertes de fonction complètes.
 
Dans ce projet, nous proposons d’explorer le premier modèle animal porteur d’une mutation dans le gène Ghsr. De façon intéressante, nos données préliminaires qui décryptent le mécanisme d’action de cette mutation sont en faveur d’un gain de fonction dans ce RCPG. Nous faisons l’hypothèse que cette lignée de rats serait un modèle in vivo de gain de fonction dans le récepteur ghréline. Pour tester cette hypothèse, nous proposons d’utiliser des approches physiologiques, comportementales et pharmacologiques dans le but  de caractériser  1) l’axe de la croissance GH/IGF-I, 2) l’homéostasie énergétique et glucidique et enfin  3) l’anxiété et le système de récompense chez ces animaux.
 
Ce modèle préclinique devrait éclairer les rôles physiologiques de ce récepteur de façon unique, ce qui aidera en particulier à prédire les conséquences thérapeutiques à attendre de la modulation de cette cible pharmacologique.