Pr. Jean-Philippe GIRARDET
Gastroentérologie et Nutrition Pédiatriques
AP/HP, Hôpital Armand Trousseau – Paris

 

Certaines hypercholestérolémies de l’enfant sont associées à un risque élevé d’accidents cardio-vasculaires prématurés à l’âge adulte et à une diminution de l’espérance de vie. Au cours de ces dernières années, l’amélioration des connaissances sur l’athérosclérose, la mise au point de techniques d’explorations non invasives de la fonction artérielle et la réalisation d’essais cliniques montrant l’efficacité et la bonne tolérance des statines, ont permis de définir les indications d’un traitement médicamenteux des formes sévères d’hypercholestérolémies de l’enfant.

 

 

Focus
Le développement précoce de l’athérosclérose a pu être mis en évidence par des techniques d’échographie à haute résolution. Elles ont permis de révéler des anomalies de la fonction endothéliale et/ou de l’épaisseur intimamedia carotidienne dès l’âge de 8 ans, chez des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale.
Ces anomalies constituent un marqueur prédictif de maladie cardiovasculaire.
Leur recherche devrait permettre de mieux cibler les indications thérapeutiques et d’en évaluer l’efficacité.

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE DE L’ENFANT ET ATHÉROSCLÉROSE

Des lésions d’athérosclérose sous forme de stries lipidiques et de plaques fibreuses ont été observées au niveau de l’aorte et des artères coronaires à l’autopsie dès l’âge de deux ans. L’étude Bogalusa a montré que la prévalence et l’extension de ces lésions augmentaient avec l’âge, qu’elles étaient corrélées dès l’enfance avec les facteurs de risque cardio-vasculaire classiques : corpulence, tension artérielle, et surtout cholestérol total et LDL cholestérol (LDL-C) plasmatiques. L’association de plusieurs de ces facteurs a en outre un effet synergique.

 
Les lésions d’athérome se développent de façon silencieuse pendant toute l’enfance, selon un processus complexe dans lequel interviennent les caractéristiques de la paroi artérielle ainsi que des facteurs métaboliques et inflammatoires. Elles ne donnent de manifestations cliniques qu’à l’âge adulte.

 

 

QUAND PRESCRIRE UN TRAITEMENT MÉDICAMENTEUX ?

Chez l’adulte, plusieurs études prospectives contrôlées ont montré l’efficacité du traitement de l’hypercholestérolémie pour la prévention primaire de l’insuffisance coronarienne. Ce type d’études n’est pas réalisable en pédiatrie en raison de la durée nécessaire du suivi et du nombre de participants requis. Chez l’enfant, les bénéfices d’un traitement médicamenteux prolongé par rapport à ses risques potentiels ont donc fait longtemps l’objet de débats.
En 1992, le National Cholesterol Education Program (NCEP) a formulé des recommandations pour la prise en charge des hypercholestérolémies de l’enfant. Elles limitent les indications du traitement médicamenteux, après quelques mois de traitement diététique, aux enfants de plus de 10 ans, dont l’hyper LDL-cholestérolémie est la plus importante et qui ont la probabilité la plus forte d’avoir une hypercholestérolémie familiale.

 

 

HYPERCHOLESTÉROLÉMIE DE L’ENFANT : LES FORMES HÉRÉDITAIRES

Parmi les hypercholestérolémies de l’enfant, toutes ne comportent pas le même risque cardio-vasculaire. Les formes héréditaires monogéniques transmises sur le mode autosomique dominant sont associées à une athérosclérose précoce et à un risque beaucoup plus élevé de complications cardio-vasculaires prématurées que les formes sporadiques ou polygéniques.

La plus fréquente de ces hypercholestérolémies monogéniques est l’hypercholestérolémie familiale, due à des mutations du gène du récepteur des LDL (LDLR), et caractérisée par une élévation permanente et isolée du LDL-C plasmatique dès les premiers mois de vie.
A l’état homozygote il s’agit d’une maladie exceptionnelle (1 pour 1 million), qui donne lieu à des manifestations athéromateuses graves avant l’âge de 10 ans. En revanche, à l’état hétérozygote l’hypercholestérolémie familiale est une maladie fréquente (1 sur 500). Cliniquement silencieuse pendant l’enfance, elle est source d’un risque important d’accidents cardio-vasculaires chez le jeune adulte. La probabilité de morbidité coronarienne avant l’âge de 50 ans est de 50% chez les hommes et de 20% chez les femmes et le risque de mortalité coronarienne avant l’âge de quarante ans est multiplié par 48 chez les hommes et par 125 chez les femmes. Globalement, jusqu’à 9% des coronaropathies prématurées de l’adulte surviendraient chez des individus hétérozygotes.

D’autres formes d’hypercholestérolémies monogéniques s’accompagnent également d’un risque cardio-vasculaire élevé comme en témoigne la forte prévalence d’accidents cardio-vasculaires prématurés chez les apparentés du 1er et du 2ème degré. C’est le cas de la déficience familiale en apolipoprotéine B100, due à une mutation principale du gène de l’Apo B. Sa prévalence dans la population générale française est de l’ordre de 1/1200. C’est également le cas d’autres hypercholestérolémies héréditaires non LDLR et non Apo B qui pourraient représenter jusqu’à 30% des formes dominantes dans la population française.

QUAND DOSER LE CHOLESTÉROL CHEZ L’ENFANT ?

Le dépistage des hypercholestérolémies de l’enfant doit être ciblé sur les formes les plus graves, c’est-à-dire sur les formes héréditaires, facilement identifiables par les antécédents familiaux.

Il est donc recommandé de doser le cholestérol chez les enfants de plus de quatre ans lorsqu’il existe des antécédents familiaux :
- d’accidents cardiovasculaires prématurés (avant 55 ans chez les hommes et 60 ans chez les femmes) à type d’insuffisance coronarienne, d’artérite ou d’accident vasculaire cérébral,
- et/ou d’hypercholestérolémie supérieure à 240 mg/dl chez un des parents.

 

 

Elles préconisent alors la colestyramine comme médicament de première intention. Ces recommandations, bien que fondées uniquement sur le niveau de LDL-C, ont le mérite de prendre en compte le risque de développement de l’athérosclérose dès l’enfance, son étroite association avec la concentration plasmatique de LDLC et sa réversibilité encore possible à cet âge.

 
Ces recommandations demandent toutefois à être actualisées à la lumière de l’évolution des connaissances depuis quinze ans. Ainsi, l’importance du rôle de l’hypertriglypcéridémie et de la baisse du HDL-C dans le déterminisme de l’athérosclérose et du risque vasculaire est apparue clairement depuis l’épidémie actuelle d’obésité et les situations d’hyperinsulinisme qui l’accompagnent.

 
D’autres facteurs de risque ont été identifiés : élévation de la lipoprotéine (a) et de la CRP plasmatiques, voire de l’homocystéine. Différentes pathologies pédiatriques (diabète, infection à VIH, syndrome néphrotique, transplantation d’organe) se sont aussi révélées comme des situations à risque élevé de dyslipidémie et d’accidents cardiovasculaires. Plusieurs études contrôlées ont évalué chez l’enfant l’efficacité et la tolérance des statines, et permis de proposer de nouvelles stratégies thérapeutiques qui s’appuient sur les nouvelles techniques d’évaluation non invasive de la fonction artérielle.

 
Dans ce contexte, une mise au point récente de l’American Heart Association (AHA) propose d’adapter les recommandations de 1992 afin de mieux prendre en compte la totalité des facteurs de risque actuellement reconnus. Si le traitement diététique reste essentiel en première intention, l’AHA préconise chez les enfants ayant une dyslipidémie à « haut risque » (c’est-à-dire une hypercholestérolémie monogénique), de débuter un traitement médicamenteux avant l’âge de dix ans, à partir de huit ans et éventuellement plus tôt, lorsqu’il existe un ou plusieurs facteurs de risque supplémentaires.

 

 

QUEL MÉDICAMENT PRESCRIRE ?

Les statines

Les statines diminuent la synthèse hépatique du cholestérol et augmentent indirectement l’activité des récepteurs des LDL. A côté de cet effet principal, les statines ont d’autres effets dits « pléiotropes », médiés par la diminution de composés intermédiaires sur la voie de synthèse du cholestérol. Ils expliquent leur efficacité supérieure chez l’adulte à celle qui serait attendue par la seule diminution du LDL-C plasmatique.

 
L’efficacité démontrée des statines sur la réduction de la morbidité et de la mortalité cardio-vasculaires chez l’adulte hypercholestérolémique, suggère que leur utilisation précoce chez l’enfant pourrait permettre une réduction encore plus importante du risque cardio-vasculaire. Ces dernières années, plusieurs essais cliniques contrôlés et randomisés ont donc cherché à évaluer l’efficacité et la tolérance des statines chez des enfants atteints d’hypercholestérolémie familiale. Une méta-analyse récente de ces études a mis en évidence une réduction moyenne de 30% du LDL-C sous statines par rapport au placebo. De plus, deux de ces études ont montré une amélioration de la fonction endothéliale artérielle sous simvastatine et une amélioration de l’épaisseur intima-media carotidienne sous pravastatine.

 
Une autre méta-analyse confirme la bonne tolérance clinique et biologique des statines chez l’enfant. Des myalgies ou des crampes sont parfois observées, mais elles sont généralement transitoires et ne justifient d’interruption thérapeutique que si elles sont sévères et/ou s’accompagnent d’une élévation de la CPK supérieure à cinq fois la normale.

 
On peut également observer une élévation des transaminases qui est temporaire dans la majorité des cas et ne justifie l’arrêt du traitement que si elle persiste à des valeurs supérieures à trois fois la normale.

 
Les études effectuées n’ont pas montré de retentissement sur la croissance ou le déroulement pubertaire. Cependant, aucune de ces études n’a été menée sur une durée supérieure à deux ans, de telle sorte qu’il persiste encore une incertitude sur la tolérance à long terme.
Lorsqu’il existe une indication à un traitement médicamenteux, les recommandations actuelles préconisent donc les statines en première intention. Elles conseillent des posologies, pour la pravastatine, de 20 mg par jour avant 14 ans et de 40 mg par jour ultérieurement ; pour l’atorvastatine, de 10 mg par jour. Cette dose peut être augmentée à 20 mg par jour après quatre semaines en fonction de l’évolution de la cholestérolémie et de la tolérance.

 

 

La colestyramine

En plus de sa palatabilité désagréable souvent à l’origine d’un arrêt intempestif du traitement, la colestyramine peut provoquer une élévation des triglycérides plasmatiques. Elle entraîne aussi une malabsorption de la vitamine D et des autres vitamines liposolubles nécessitant une supplémentation vitaminique. Elle est donc à réserver aujourd’hui aux rares contre-indications des statines, d’autant plus qu’aucun bénéfice en termes de prévention primaire ou secondaire n’a été démontré chez l’adulte avec ce médicament.

 

 

LE TRAITEMENT DIÉTÉTIQUE

Un traitement diététique est recommandé initialement à tous les enfants ayant une hypercholestérolémie confirmée. Il ne doit en aucun cas donner lieu à un régime restrictif mais consiste principalement à corriger les erreurs alimentaires les plus fréquentes :

  • En limitant les apports en acides gras saturés et en cholestérol au profit des acides gras polyinsaturés et monoinsaturés, qui ont un effet hypocholestérolémiant.
  • En encourageant la consommation d’aliments riches en fibres (fruits et légumes) à chaque repas, quelle que soit leur forme : crus, cuits, compotes, salades…
  • En maintenant des apports caloriques normaux pour l’âge.

Le traitement diététique doit être poursuivi au moins six mois avant d’évaluer son effet et d’envisager un éventuel traitement médicamenteux.

Une place à part doit être faite aux phytostérols. La consommation de margarines enrichies en stérols végétaux permet en effet une baisse de 7 à 8% du LDL-C plasmatique. Elles peuvent donc potentialiser les effets du traitement diététique ou être un complément utile au traitement médicamenteux. Il convient cependant de ne pas multiplier les prises d’aliments enrichis en phytostérols (yaourts, margarines) car le seuil maximal acceptable des apports journaliers n’est pas déterminé de façon précise, en particulier chez l’enfant.

Les autres médicaments hypocholestérolémiants

Les fibrates n’ont fait l’objet d’aucune étude contrôlée en pédiatrie. Il en est de même de la nouvelle classe d’inhibiteurs de l’absorption intestinale du cholestérol (ezetmibe) dont l’efficacité et la bonne tolérance chez l’adulte demandent à être confirmées chez l’enfant.
Les vitamines anti-oxydantes pourraient constituer un appoint efficace en limitant l’oxydation vasculaire des LDL.
Cependant, leur utilisation à long terme chez l’adulte est controversée.

 

 

CONCLUSION

Si les mesures diététiques restent incontournables dans la prise en charge des hypercholestérolémies de l’enfant, des données récentes permettent de mieux préciser les modalités du traitement médicamenteux.

 
L’hypercholestérolémie familiale reste la principale indication thérapeutique, et les statines sont devenues, comme chez l’adulte, le traitement de première intention. Mais des indications nouvelles sont apparues au cours de situations pathologiques comme le diabète, le syndrome néphrotique ou les transplantations d’organe. De plus, l’identification de facteurs de risque cardio-vasculaire jusqu’à présent non pris en compte, tels que les concentrations plasmatiques de lipoprotéine(a), de HDL-C ou de CRP, doit permettre de cibler de façon plus rigoureuse encore les indications du traitement médicamenteux et de préciser l’âge optimal auquel il doit être débuté.

 

 

Bibliographie

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