Pr Michel Vidailhet
Faculté de Médecine
Nancy

 

La sévérité des malformations (anencéphalie, spina bifida) dues à des défauts de fermeture du tube neural avait conduit, pour les prévenir, à préconiser une supplémentation périconceptionnelle en acide folique. Cette supplémentation est accompagnée, aux USA, au Canada et dans 37 autres pays, par un enrichissement systématique des farines alimentaires. Le bien fondé de cette politique apparaît confirmé par les résultats remarquables publiés aux USA et au Canada, mais l’absence d’effets collatéraux négatifs est aujourd’hui remise en cause par plusieurs publications. Le problème d’une prévention efficace et sans risque des spina bifida et des anencéphalies semble donc difficile à résoudre.

 

 

Focus
La prévention des spina bifida et des anencéphalies s’impose pour deux raisons : la sévérité des malformations entraînées par ces défauts de fermeture du tube neural ; leur fréquence, estimée en France à 1/1000 naissances. Cette fréquence est probablement masquée en partie par les interruptions médicales de grossesse. Ces dernières ne pouvant être considérées comme une solution acceptable, la mise en place d’une prévention ciblée efficace s’avère d’autant plus impérative.

La publication récente par le réseau EUROCAT des résultats très décevants observés en Europe dans la prévention des défauts de fermeture du tube neural (DFTN) par supplémentation périconceptionnelle en acide folique, conduit à reprendre l’analyse du problème.
D’autant plus que cet échec s’oppose à l’efficacité de l’association à cette supplémentation d’un enrichissement systématique des farines, tel qu’il est pratiqué aux USA, au Canada et dans 37 autres pays.

 

 

 

 

LE RÔLE DE L’ACIDE FOLIQUE

L’importance majeure de la vitamine B9, pour la mère et l’enfant, durant la grossesse, est connue de longue date. Dans les années 50, on s’est surtout intéressé à sa responsabilité dans l’anémie gravidique mégaloblastique. En ce qui concerne l’embryon et le fœtus, les fonctions de la vitamine B9 dans la synthèse des purines et des pyrimidines, dans le transfert des groupes méthyl s néces sai re à la méthylation de l’ADN et à la synthèse protéique, expliquent son rôle essentiel à côté d’autres micronutriments comme la vitamine A. Le rôle particulier de l’acide folique dans la survenue des DFTN a été découvert en 1964-1965 par Hibbard et Smithells qui trouvèrent des anomalies du métabolisme des folates chez les mères d’enfants porteurs de ces malformations. En l’absence habituelle d’un déficit d’apport vitaminique patent, c’est à des perturbations du métabolisme ou de l’activité de l‘acide folique, liées à des polymorphismes génétiques, que l’on a essayé de rattacher une tératogénèse susceptible d’être prévenue, dans lamoitié des cas, par une supplémentation en acide folique.

 

 

L’INTÉRÊT D’UNE SUPPLÉMENTATION PÉRICONCEPTIONNELLE

Cet intérêt apparaît quand on connaît la précocité de la fermeture du tube neural, achevée au 28ème jour suivant la fécondation, à une époque où, le plus souvent, la femme ne se sait pas encore enceinte. De 1981 à 1996, 6 études interventionnelles utilisant l’acide folique à des doses allant de 0,36 à 4mg/jour ont démontré un effet préventif remarquable à l’égard des récidives chez les femmes ayant déjà eu un enfant at t eint de DFTN. Cependant 30 % des DFTN restent rebelles à l’acide folique, même à la dose très élevée de 4 mg/jour, ce qui montre les limites de la prévention.

 
L’efficacité préventive vis-à-vis des récidives a conduit à l’évaluer dans la population générale des femmes enceintes. Butterworth et Bendich (1996) ont repris six études rétrospectives cas/contrôle, une étude rétrospective conduite chez 22000 femmes et surtout une importante étude interventionnelle hongroise conduite durant 8 ans. Toutes ces études ont démontré l’efficacité de l’acide folique avec une importante réduction du risque de DFTN et aussi une certaine efficacité préventive à l’égard d’autres malformations, comme certaines malformations cardiaques, les fentes labiopalatines, les malformations des membres.
Toutes ces données ont amené, au début des années 90, les autorités de santé de plusieurs pays à préconiser une supplémentation systématique pour toutes les femmes en période périconceptionnelle. Cette supplémentation s’effectue à partir d’acide folique synthétique, d’une grande biodisponibilité, peu onéreux et dont l’efficacité est démontrée. Dans la plupart des pays d’Europe, la supplémentation de l’ensemble des femmes en âge de procréer est recommandée, à raison de 0,4 ou 0,5 mg/jour ; celle des femmes à risque de récurrence (en raison d’un antécédent de DFTN chez un de leurs enfants) à raison de 4 mg/jour. Des campagnes d’information ont été conduites dans la moitié de ces pays, notamment en France en 2000 et 2004. Le réseau EUROCAT, incluant 18 pays européens et 36 registres, assure la surveillance épidémiologique des anomalies congénitales. Il a dressé en 2005 un bilan des DFTN de 1980 à 2002. Il n’a été observé pratiquement aucune modification de la prévalence des DFTN dans tous ces pays, qu’ils aient établi ou non des recommandations de supplémentation en période périconceptionnelle.

 
EUROCAT rappelle , en exergue de sa publication, que chaque année 4500 grossesses en Europe sont compliquées d’un DFTN et que la prévalence de ces malformations n’a pas diminué depuis 1990. Comme plus de la moitié des grossesses ne sont pas planifiées, et que, même lorsqu’elles le sont, une majorité de femmes reste mal informée, le groupe de travail d’EUROCAT conclut à la nécessité d’une politique imposant l’enrichissement systématique en acide folique d’un aliment de base comme les farines.

 

 

ENCADRÉ 1 : LES APPORTS EN FOLATES
Chez toutes les femmes en âge de procréer, on peut assurer un apport alimentaire optimal de folates grâce à une consommation suffisante de légumes verts, en particulier de légumes à feuilles, de graines (noix, châtaigne, pois chiche…), d’œufs, de fromages et de fruits. En cas de grossesse programmée, une supplémentation médicamenteuse de 0,4 mg d’acide folique par jour sera commencée 8 semaines avant et poursuivie au moins 4 semaines après la conception ; en pratique, en cas de contraception, la supplémentation médicamenteuse doit être commencée dès l’arrêt de celle-ci. Cette posologie doit être portée à 5 mg/jour chez les femmes à risque élevé, en particulier celles ayant déjà eu un enfant atteint de DFTN.

L’ENRICHISSEMENT DES FARINES AUX USA ET AU CANADA

L’efficacité de la supplémentation périconceptionnelle s’est avérée très limitée. De même, le suivi réel des supplémentations se révéla très peu satisfaisant, même chez des femmes bien informées, et a fortiori chez les jeunes femmes, isolées, primigestes, appartenant à des catégories socio-professionnelles défavorisées. Aux USA, la FDA décida donc, en 1996, de mettre en place l’enrichissement en acide folique de tout produit céréalier destiné à la consommation humaine, comme les farines (à l’exception des céréales entières). Cet enrichissement devint systématique à dater du 1er janvier 1998. Le Canada appliqua les mêmes dispositions avec un décalage de quelques mois. Le niveau de l’enrichissement a été fixé à 1,4 ppm(0,14mg/100 g de céréales) en augurant, d’après les enquêtes de consommation, un apport supplémentaire moyen de 0,1mg/jour, sans dépasser 1 mg/jour chez les grands consommateurs. On escomptait en même temps d’autres bénéfices de cet enrichissement vis-à vis d’autres malformations, et, pour la population plus âgée, un effet préventif des accidents cardio-vasculaires, en particulier coronariens, grâce à une baisse de l’homocystéinémie. Bien entendu, cet enrichissement étant à lui seul insuffisant pour assurer une prévention optimale des DFTN, la supplémentation spécifique des femmes en âge de procréer à raison de 0,4 mg/jour continua à être recommandée.

 
Depuis 2000, de nombreuses publications Nord-Américaines ont montré l’efficacité de cette mesure dans différents Etats : USA, Terre-Neuve et Ontario (tableau 1).

 

 

TABLEAU 1 : FRÉQUENCE DES DFTN AVANT ET APRÈS ENRICHISSEMENT DES FARINES EN ACIDE FOLIQUE
États
Avant enrichissement
Après enrichissement
USA
2,5 ‰
1,12 ‰
Terre-Neuve
4,36 ‰
0,96 ‰
Ontario
1,13 ‰
0,58 ‰
TABLEAU 2 : ÉVOLUTION DES MARQUEURS BIOLOGIQUES ENTRE 1988-1994 ET 2001-2002
Folates sériques
Folatémies basses
Folates
Érythrocytaires
Folates
Érythrocytaires bas
Homocystéinémie
1988
1994
11,4 mM/L
18,4 %
391 nM/L
45,8 %
9,5 µM/L
2001
2002
26,9 mM/L
0,2 %
611 nM/L
7,1 %
7,9 µM/L

 

 

Les résultats ont été plus spectaculaires dans les états où le statut initial en folates était le moins bon et la fréquence des DFTN la plus élevée, comme à Terre-Neuve où la fréquence diminua de 78 %, alors que dans l’Ontario elle diminua de 48%.
Une étude interventionnelle chinoise a montré qu’une supplémentation de 0,4mg/jour ramenait la fréquence des DFTN à 0,6‰. Certains auteursont alors estimé que le niveau d’enrichissement des céréales choisi aux USA était insuffisant et devrait être porté à 2,5 ppm, la fréquence des DFTN (1,12‰) leur paraissant encore deux fois trop élevée.

 
Aux USA, parallèlement à ces évaluations des DFTN, un suivi des marqueurs biologiques est assuré. Les comparaisons des périodes 1988-1994 et 2001-2002 (tableau 2)montrent une multiplication par deux des folates sériques, une chute de la prévalence des folatémies basses, une augmentation des folates érythrocytaires et une chute de la prévalence des folates érythrocytaires bas. Parallèlement, l’homocystéinémie baisse alors que les marqueurs du statut en vitamine B12 (B12 sérique, acide méthylmalonique) ne montrent pas d’altération.

 
Aucun incident imputable à cet enrichissement en folates n’est rapporté, en dehors d’une minime augmentation de fréquence des grossesses multiples, inconstamment trouvée et dont le mécanisme est d’ailleurs discuté. À l’inverse, une baisse modérée, mais significative, de la prévalence d’autres malformations est observée, comme les transpositions des gros vaisseaux (12%), les fentes labio-palatines (12 %), les malformations des membres supérieurs (11 %), les omphalocèles (21 %). Enfin, le CDCP (Center for Disease Control and Prevention) des USA constate, chez les personnes âgées de 40 ans et plus, une diminution des accidents vasculaires coronariens et cérébraux. Aujourd’hui, 39 pays suivent cette politique d’enrichissement systématique des farines, mais parmi eux aucun pays industrialisé d’Europe, d’Asie ou d’Océanie n’y a recours.

 
C’est l’attitude depuis les années 2002-2003 de l’Angleterre, des Pays-Bas et de la France où l’AFSSA juge l’enrichissement probablement nécessaire, mais demande une évaluation préalable en région Alsace. Cette évaluation n’a, en fait, jamais été entreprise.

 

 

L’INNOCUITÉ DE LA SUPPLÉMENTATION REMISE EN QUESTION

Une première étude suédoise porta sur 85000 personnes suivies plusieurs années ; 226 d’entre elles, apparaissant aussi dans un registre national du cancer colorectal, furent comparées à 437 témoins issus de la même cohorte. Le niveau de risque de cancer colorectal apparaît plus faible chez les sujets ayant des folates plasmatiques abaissés, l’odd-ratio étant significatif (2 ; IC:1,13-3,56). Si, pour l’ensemble, le niveau de risque en fonction de la folatémie suit une courbe en cloche, l’augmentation du risque avec la folatémie devient linéaire quand les auteurs limitent l’évaluation aux sujets suivis depuis plus de 4,2 ans.
Une deuxième étude multicentrique, réalisée aux USA, porte sur le dépistage des cancers de la prostate, du poumon, du colon, du rectum et de l’ovaire (PLCOCancer Screening trial) ; les résultats, encore limités aux 25 400 femmes âgées de 55 à 74 ans participant à cette étude, montrent une augmentation du risque de cancer du sein de 20% chez celles recevant une supplémentation en acide folique égale ou supérieure à 0,4mg/jour.

 
Ces résultats sont paradoxaux quand on les compare aux études épidémiologiques publiées antérieurement. Elles s’avéraient plutôt en faveur de l’enrichissement en folates, que ce soit vis-à-vis du cancer colorectal ou du cancer du sein. Résultats paradoxaux aussi au vu de l’analyse de la majorité des études expérimentales montrant que les cancérogenèses mammaire et intestinale sont inhibées par une carence en folates. En fait, plusieurs groupes, dont le groupe de Kim YI avaient bien montré que les conditions dans lesquelles interviennent la restriction ou la supplémentation en folates sont critiques à l’égard des résultats observés : l’effet peut aller d’une protection à une aggravation selon la dose et le moment auquel on intervient. Si des supplémentations modérées en acide folique s’avèrent protectrices vis-à-vis de la carcinogenèse intestinale, une supplémentation à doses très élevées ou entreprise tardivement, alors que des foyers néoplasiques microscopiques sont déjà en place, accentue la carcinogenèse au lieu de l’inhiber.

 
Récemment, un article de Morris et coll. est venu renforcer les craintes concernant l’enrichissement des farines en folates. Cette étude observationnelle effectuée aux USA montre que l’effet du statut en folates sur les fonctions cognitives des sujets de 60 ans et plus dépend du statut en vitamine B12. Chez les sujets ayant un statut vitaminique B12 normal, un taux sérique élevé de folates est associé à un moindre risque de déclin cognitif. À l’opposé, chez les sujets ayant un déficit en vitamine B12, un taux sérique élevé de folates augmente le risque de déclin cognitif, qui est alors cinq fois supérieur à celui des sujets ayant un taux normal de vitamine B12 et de folates.

 
Les auteurs de cet article rejoignent celui de l’éditorial qui l’accompagne pour estimer que l’enrichissement des farines en acide folique est largement responsable de cette situation : par extrapolation, jusqu’à 1,8 millions d’américains pourraient être concernés. L’enrichissement des farines en acide folique paraît donc avoir été décidé aux USA, en 1996, avec une certaine légèreté.

 

 

ENCADRÉ 2 : VALEURS NORMALES DE L’HOMOCYSTÉINÉMIE ET DES FOLATES CIRCULANTS*
Homocystéine plasmatique
totale 5 à 15 µM/L
Folates sériques
6 à 25 µg/L
Folates érythrocytaires
200 à 600 µg/L

CONCLUSION

Si aujourd’hui l’enrichissement systématique des farines de céréales apparaît bien comme l’élément essentiel du succès obtenu en Amérique du Nord dans la prévention des DFTN, les résultats de deux études épidémiologiques récentes, dont la qualité ne peut être mise en doute, montrent la possibilité d’un risque accru de cancer colorectal ou de cancer du sein chez certaines personnes. Ces résultats, et ceux de la récente étude de Morris et coll., interdisent de mettre en route, en France, une supplémentation étendue à toute la population.
D’un autre côté, le caractère décevant de la supplémentation ciblée en période périconceptionnelle, démontré par l’étude européenne EUROCAT, s’applique à la France.

 
C. Stoll et al (2006), responsables d’un des trois registres français participant à EUROCAT, n’observent, entre 1988 et 2002, aucune variation de la fréquence des DFTN qui reste proche de 1/1000, interruptions de grossesse comprises.

 
Trois raisons expliquent qu’il est aujourd’hui difficile de mettre en place une supplémentation ciblée efficace :

 
• l’absence d’indicateurs, en particulier génotypiques, permettant d’identifier les femmes à risque, à l’exception de celles ayant déjà eu un enfant atteint de DFTN.
• l’achèvement de la fermeture du tube neural au 28ème jour après la conception, à un moment où la grande majorité des femmes ignorent qu’elles sont enceintes.
• le fait que la moitié des grossesses environ, en France comme dans d’autres pays industrialisés, ne sont pas programmées.

 

 

En attendant que des données épidémiologiques mieux assurées sur l’évolution des risques de cancer colorectal et de cancer du sein apparaissent, en particulier dans les pays enrichissant leurs céréales en acide folique depuis 10 ans, on ne peut que maintenir les recommandations actuelles déjà diffusées en France en 2000 et 2004, et qui figurent dans le Programme National Nutrition Santé.

 

 

Bibliographie

  1. Brent RL, Oakley GP. Triumph and/or tragedy : the present FDA program of enriching grains with folic acid. Pediatrics 2006 ; 117 : 929-32.
  2. Busby A et al. EUROCAT Working Group. Preventing neural tube defects in Europe. a missed opportunity : a population based study. Reprod Toxicol 2005 ; 20 : 393-402.
  3. Butterworth CE, Bendich A. Folic acid and the prevention of birth defects. Ann Rev Nutr 1996 ; 16 : 73-97.
  4. Kim Yi. Will mandatory folic acid fortification prevent or promote cancer ? Am J Clin Nutr 2004 ; 80 : 1123-8.
  5. Morris MS et al. Folate and vitamin B-12 status in relation to anemia, macrocytosis, and cognitive impairment in older Americans in the age of folic acid fortification. Am J Clin Nutr 2007 ; 85 : 193-200.
  6. Stoll C, Alembik Y, Dott B. Are the recommendations on the prevention of neural tube defects working ? Eur J Med Genet 2006 ; 49 : 461-5.
  7. Stolzenberg-Solomon RZ et al. Folate intake, alcohol use and postmenopausal breast cancer risk in the Prostate, Lung, Colorectal and Ovarian Cancer Screening Trial. Am J Clin Nutr 2006 ; 83 : 895-904.
  8. Van Guelpen B et al. Low folate levels may protect against colorectal cancer. Gut 2006 ; 55 : 1461-6.