Pr Marcel ROBERFROID
Professeur émérite, Faculté de médecine
École de pharmacie
Université Catholique de Louvain, Belgique

 

 

Face aux maladies inflammatoires chroniques de l’intestin, les données expérimentales disponibles laissent entrevoir des perspectives prometteuses quant aux effets préventifs et/ou curatifs d’une modulation de la microflore intestinale par les prébiotiques, les probiotiques et/ou les synbiotiques. Certains probiotiques, administrés seuls ou associés à un médicament, ont démontré une efficacité clinique dans la pochite et la rectocolite hémorragique. En ce qui concerne les prébiotiques et un synbiotique, des premiers résultats encourageants obtenus dans la maladie de Crohn et la pochite incitent à entreprendre de plus vastes études cliniques.

Focus
Les maladies inflammatoires chroniques de l’intestin (MICI) sont essentiellement la maladie de Crohn et la rectocolite hémorragique (RCH).
Elles se caractérisent toutes deux par une inflammation chronique du tissu intestinal, responsable de douleurs abdominales, diarrhées, asthénie. On rapproche aussi des MICI la pochite après coloproctectomie totale dans la RCH : il s’agit alors d’une inflammation du réservoir iléal constitué lors de l’intervention chirurgicale. Dans tous les cas, la qualité de vie des patients se trouve profondément dégradée.

 

 

La physiopathologie des maladies inflammatoires chroniques de l’intestin se révèle complexe et multifactorielle : outre des facteurs génétiques, elle implique également des facteurs environnementaux. On évoque notamment des modifications de composition de la microflore intestinale et une altération de la réponse immunitaire contre la flore intestinale résidente.
Se pose alors la question de savoir si une modulation de la microflore intestinale par les prébiotiques, les probiotiques et/ou les synbiotiques peut avoir un ou des effets préventifs et/ou curatifs sur les MICI ?

 

 

PRÉBIOTIQUE, PROBIOTIQUE, SYNBIOTIQUE : DÉFINITIONS

Prébiotique
Le prébiotique a été défini comme un « ingrédient alimentaire non digestible qui stimule de manière sélective au niveau du côlon la multiplication ou l’activité d’un ou d’un nombre limité de groupes bactériens susceptibles d’améliorer la physiologie de l’hôte » (Gibson1995 ; Schrezenmeir 2001).
Pour remplir ce rôle, le prébiotique obéit à trois critères : tout d’abord, ce produit naturel ne doit être ni hydrolysé, ni absorbé dans la partie supérieure du tractus gastrointestinal, de façon à pouvoir alimenter la microflore colique.
Deuxièmement, pour altérer positivement la composition ainsi que les activités de la microflore gastrointestinale, le prébiotique doit être sélectivement fermenté par une ou un nombre limité de bactéries potentiellement bénéfiques dans le colon.
Enfin, le prébiotique doit préférentiellement induire des effets bénéfiques pour la santé qui auront été démontrés chez des volontaires humains.

 

Les molécules qui, à ce jour, satisfont à ces critères sont les inulines, les galactooligosaccharides (GOS) et le lactulose. Elles entrent dans la composition de certains aliments et compléments alimentaires. Les inulines sont des mélanges d’oligo- et de polysaccharides essentiellement composés de fructose. Les termes de fructo-oligosaccharides (FOS) et d’oligofructose sont utilisés pour des inulines de faible poids moléculaire. D’autres candidats existent (isomalto-oligosaccharides, lactosucrose, xylo-oligosaccharides, oligosaccharides du soja, gluco-oligosaccharides, gomme arabique, hydrolysats de pectines…) qui ont fait ou font l’objet d’études préliminaires mais sans, à ce jour, satisfaire les critères ci-dessus.

 

Probiotique
Un probiotique est un « micro-organisme vivant qui, lorsqu’il est consommé en quantités adéquates, produit un bénéfice pour la santé de l’hôte » (FAO / OMS, 2001). Les principaux micro-organismes classés comme probiotiques sont des lactobacilles, des bifidobactéries, Escherichia coli et la levure Saccharomyces boulardii. Les probiotiques sont utilisés sous forme soit de souches pures et caractérisées (Lactobacillus casei DN-114 001, Lactobacillus casei Shirota, Lactobacillus rhamnosus GG, Bifidobacterium lactis Bb12, Bifidobacterium lactis DN-173 010…), soit sous forme de mélange de souches caractérisées, incorporées dans des aliments, des compléments alimentaires ou des médicaments.

 

Contrairement aux prébiotiques constituant une famille très homogène d’oses, les probiotiques sont réputés avoir des effets largement souche-spécifiques, de sorte que le résultat d’une étude doit être rapporté à la seule souche utilisée. Les deux composés diffèrent également par leur mode d’action sur la flore intestinale ; les prébiotiques favorisent la croissance d’une ou de quelques espèces résidentes. Ils agissent alors via cette modification de la microflore. Dans le cas des probiotiques, les effets constatés s’expliquent directement par l’introduction de la nouvelle souche bactérienne dans la microflore (encadré 1).

 

 

ENCADRÉ 1 : LES MÉCANISMES D’ACTION DES PRÉBIOTIQUES ET DES PROBIOTIQUES

 

 

Synbiotique
Un synbiotique est défini comme un produit qui contient à la fois un (des) prébiotique(s) et un (des) probiotique(s). La présence de prébiotique(s) exerce un effet bénéfique sur la stabilité du (des) probiotique(s) dans le produit ainsi que sur sa survie et son implantation dans le tractus gastrointestinal, tant que dure la présence du prébiotique.

 

 

DES ÉTUDES AUX RÉSULTATS CONTRASTÉS

Prébiotiques
Différentes formes d’inuline ont été évaluées dans différents modèles expérimentaux ainsi que dans des études cliniques humaines. Ces études avaient pour but de tester l’efficacité des prébiotiques soit dans la prévention soit dans l’amélioration des symptômes des principales maladies inflammatoires de l’intestin.

 
Les études expérimentales ont porté sur des modèles animaux : rats traités au dextran sulfate (modèle de RCH), rats traités au trinitrobenzène sulfonate (modèle demaladie deCrohn) et rats transgéniques HLA-B27 (développant spontanément une inflammation intestinale).

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Ces études montrent une modification de la flore caecale et colique avec augmentation des bifidobactéries et lactobacilles (effet prébiotique), une augmentation de la teneur en cytokines anti-inflammatoires et en facteurs immunomodulateurs dans la muqueuse caecale, une diminution de la sécrétion des cytokines proinflammatoires, et une diminution des signes cliniques de colite et des scores globaux et histologiques d’inflammation.
Les études humaines ont concerné la maladie de Crohn, la pochite et, indirectement, la RCH.

 
Dans la maladie de Crohn, une étude préliminaire sur dix patients confirme l’effet prébiotique de l’inuline qui augmente la concentration fécale des bifidobactéries. L’étude met aussi en évidence une augmentation (+ 76%) du nombre des cellules dendritiques productrices d’interleukine-10 (cytokine anti-inflammatoire). Ces variations s’accompagnent d’une amélioration de l’indice de gravité clinique.

 
Dans la RCH, aucun résultat clinique n’est disponible à ce jour chez des patients atteints d’une pathologie déclarée. Toutefois, dans une étude préliminaire (double aveugle, contrôlée contre placebo), il a été démontré que l’oligofructose (3x4g/jour), administré seul ou en association avec le métronidazole (400mg/jour), pouvait, chez les individus sains porteurs de bactéries réductrices de sulfate, réduire la production de l’acide sulfhydrique (H2S). En effet celui-ci pourrait jouer un rôle dans l’inflammation observée dans cette maladie. Parallèlement à cet effet bénéfique sur la production d’un métabolite toxique, l’administration d’oligofructose augmente la concentration fécale des bifidobactéries et des acides gras volatils, et diminue le pH fécal.
Dans la pochite, l’inflammation est associée à une diminution de la concentration fécale du butyrate, une augmentation du pH des selles, des modifications de la composition de la flore fécale et une augmentation de la concentration fécale des acides biliaires secondaires.

 
Lors d’une étude clinique préliminaire randomisée en double aveugle contre placebo, 20 patients ont reçu 24g/jour d’inuline pendant trois semaines.
L’efficacité a été évaluée sur la composition des selles mais aussi sur l’aspect endoscopique et histologique de la muqueuse.
Les résultats démontrent une augmentation de la concentration du butyrate fécal (+62%), une diminution du pH fécal, une diminution du nombre de Bacteroides, une diminution de la concentration fécale des acides biliaires secondaires (-62%) auxquelles s’associe une diminution de la sévérité des signes endoscopiques et histologiques d’inflammation.

 

 

Probiotiques
Plusieurs probiotiques ou mélanges de probiotiques ont été évalués dans différents modèles expérimentaux ainsi que dans des études cliniques humaines.
Dans les études expérimentales, trois modèles ont été utilisés : des souris déficientes en interleukine-10 (souris « knock-out »), des rats traités au trinitrobenzène sulfonate (modèle de maladie de Crohn), des rats traités au dextran sulfate (modèle de RCH). Ces études mettent en évidence un effet préventif ou curatif de la colite par différentes souches de lactobacilles, une restauration de l’effet barrière de la muqueuse endommagée par l’inflammation, une prévention de modifications biochimiques et cytologiques induites par l’inflammation.

 
Les études humaines ont concerné la maladie de Crohn, la pochite et la rectocolite hémorragique. Dans la maladie de Crohn, six études cliniques ont évalué l’effet d’un traitement probiotique ou d’un traitement combiné médicament plus probiotique sur la rémission à 6, 12 ou 24 mois.
Ces études ont été effectuées sur différentes souches : Escherichia coli (une étude), Saccharomyces boulardii (une étude) et Lactobacillus (quatre études). Aucun de ces traitements n’a montré d’effet statistiquement significatif.

 
Dans la RCH, les probiotiques ont été étudiés seuls ou en association à des médicaments. Trois études évaluant l’effet d’un traitement probiotique seul (Escherichia coli) sur la rémission à 3 ou 12 mois n’ont pas fourni de résultats statistiquement significatifs. De même, trois études cliniques associant un traitement médicamenteux et un mélange de probiotiques sur la rémission à 2 ou 12 mois ou sur l’index clinique à 3 mois n’ont pas permis de conclure à un effet statistiquement significatif. Néanmoins, l’association médicament plus Bifidobactéries a, dans deux études, montré des effets statistiquement significatifs sur l’index de morbidité à 3 mois (3.7 vs 5.8) et le taux de rémission à 12 mois (70 vs 10%).

 
Dans la pochite, trois études ont été réalisées pour évaluer l’effet d’un mélange de probiotiques (VSL#3) sur la rémission ou la prévention de la maladie : il augmente le taux de rémission à 9 mois (85 vs 0%) et 12 mois (85 vs 6%) et prévient l’apparition de la pochite (90 vs 60%). En revanche, une étude destinée à évaluer l’effet d’une seule souche de probiotique (Lactobacillus rhamnosus GG) sur l’indice de morbidité à 3 mois n’a pas montré d’effet statistiquement significatif.

 

 

Synbiotiques
À ce jour, seule une étude a testé l’efficacité d’un synbiotique (Bifidobacterium longum plus inuline) dans l’évolution de paramètres associés à la RCH.
Dans ce protocole, 18 patients (âgés de 24 à 67 ans), ont reçu un synbiotique ou un placebo pendant quatre semaines. Les résultats démontrent une amélioration de l’intégrité histologique des muqueuses, une diminution de la concentration des cytokines proinflammatoires et des défensines (peptides antibactériens surexprimés dans la RCH), et une augmentation significative des bifidobactéries fécales.

 

 

TABLEAU 2 : RÉSULTATS DES ÉTUDES EXPÉRIMENTALES SUR LES EFFETS DES PRÉBIOTIQUES, PROBIOTIQUES ET SYNBIOTIQUES DANS LES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L’INTESTIN

TABLEAU 3 : RÉSULTATS DES ÉTUDES CLINIQUES SUR LES EFFETS DES PRÉBIOTIQUES, PROBIOTIQUES ET SYNBIOTIQUES DANS LES MALADIES INFLAMMATOIRES DE L’INTESTIN

CONCLUSION

Les données expérimentales disponibles tant pour les prébiotiques que pour les probiotiques laissent entrevoir des perspectives prometteuses quant à l’intérêt de ces produits dans la prévention et / ou l’amélioration des symptômes de l’inflammation. Toutefois ces espoirs ne sont pas toujours confirmés par les études cliniques.

 
Le bilan pour les probiotiques est assez mitigé puisque, seuls parmi tous les traitements testés, un mélange de probiotiques (VSL#3) et une association probiotique (bifidobactéries) + médicaments ont démontré une efficacité clinique respectivement dans la pochite et la RCH.

 

Pour les prébiotiques (inulines exclusivement) et un synbiotique (inuline et bifidobactéries), les résultats, bien qu’encore préliminaires,paraissent encourageants. En effet, dans la maladie de Crohn et la pochite pour le prébiotique et la RCH pour le synbiotique, ces produits ont confirmé une efficacité clinique généralement accompagnée d’effets bénéfiques sur différents paramètres histologiques et biochimiques. Ces études ont été jugées suffisamment prometteuses pour justifier l’intérêt de plusieurs cliniciens et des études cliniques souvent multicentriques sur de grandes cohortes de patients sont actuellement en cours ou en programmation.

 

Bibliographie

  1. Bibiloni R, Fedorak RN, Tannock GWet al. VSL#3 probiotic-mixture induces remission in patients with active ulcerative colitis. AmJ Gastroenterol. 2005 ; 100 : 1539-46.
  2. Furet JP, Relano P, Langella Ph. Corthier G. Les probiotiques consommés comme aliments ou compléments alimentaires, in : Les aliments fonctionnels, M. Roberfroid, V. Coxam, N. Delzenne, éditeurs, Lavoisier in press.
  3. Gibson GR, RoberfroidMB. Dietarymodulation of the colonic microbiota : introducing the concept of prebiotics. J. Nutr 1995 ; 125 : 1401-1412.
  4. Gibson GR, Probert HM, Van Loo JAE, Rastall RA, RoberfroidMB. Dietarymodulation of the human colonicmicrobiota : updating the concept of prebiotics, Nutr. Res. Rev. 2004 ; 17 : 259-275.
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