Les études montrent de plus en plus clairement le rôle que pourrait jouer l’alimentation dans la protection contre le vieillissement cérébral, le déclin cognitif lié à l’âge et les démences. Il est difficile d’attribuer spécifiquement à un nutriment des effets protecteurs, car les nutriments associés dans l’alimentation y exercent des effets synergiques. Il n’existe sans doute pas de nutriment “miracle” pour le cerveau,mais une synergie d’effets de nutriments à dose nutritionnelle telle que peut apporter une alimentation variée et équilibrée. Les études d’intervention avec des suppléments à haute dose se sont pour la plupart avérées très décevantes, à part quelques exceptions. La recherche doit donc poursuivre ses efforts pour identifier le moment optimal d’une supplémentation éventuelle.

Dr Pascale Barberger-Gateau,
INSERM U 897, Bordeaux

Focus
La démence atteint environ une personne sur cinq après 75 ans. La principale cause de démence, la maladie d’Alzheimer, représente environ deux tiers des cas, suivie par la démence vasculaire, avec de nombreuses formes mixtes.A l’heure actuelle il n’existe pas de traitement étiologique de la démence.

L’expression clinique de lamaladie d’Alzheimer sporadique peut être vue comme la résultante d’une interaction entre la génétique et l’environnement. En effet, il existe des gènes de
prédisposition dont le plus important, l’allèle epsilon-4 du gène de l’apolipoprotéine E (ApoE4), multiplie le risque de maladie d’Alzheimer par quinze environ chez les homozygotes.

Les lésions histologiques associent l’accumulation de protéine ß-amyloïde (plaques séniles) et l’hyperphosphorylation de la protéine tau, responsable de la dégénérescence neurofibrillaire.

L’espérance de vie en France est l’une des plus longues au monde : 77,8 ans chez les hommes et 84,5 ans chez les femmes, selon l’INSEE. Malheureusement, cette augmentation de la longévité se fait souvent au prix de longues années passées en état de dépendance. Après 65 ans, environ une personne sur cinq est atteinte de troubles cognitifs légers (Mild Cognitive Impairment ou MCI). Ce stade encore potentiellement réversible peut évoluer vers la démence, syndrome caractérisé par des troubles de la mémoire et d’autres domaines de la cognition, suffisamment sévères pour retentir sur les activités de la vie quotidienne et l’une des principales causes de perte d’autonomie. Les lésions neuropathologiques typiques de la maladie d’Alzheimer se constituent pendant des dizaines d’années, bien avant que n’apparaissent les premiers symptômes cliniques. Il existe donc une fenêtre de temps pendant laquelle des facteurs externes peuvent précipiter ou au contraire ralentir le déclin cognitif. Parmi eux, l’alimentation (Figure 1).

Les relations entre alimentation et vieillissement cérébral s’avèrent complexes. Les troubles cognitifs entraînent progressivement des difficultés à s’approvisionner, gérer le budget des courses, préparer les repas puis finalement prendre son repas. La démence s’accompagne souvent d’un état de dénutrition protéino-énergétique. Inversement, l’alimentation peut avoir un impact sur la vitesse de déclin cognitif.

EXCÈS D’APPORT ÉNERGÉTIQUE

De nombreuses études épidémiologiques ont montré qu’un excès d’apport énergétique conduit à l’obésité, facteur de risque de diabète, lui-même, avec l’obésité, facteur de risque de démence vasculaire et de maladie d’Alzheimer. Une méta-analyse récente évalue le sur-risque de maladie d’Alzheimer à + 54% (intervalle de confiance 33% - 79%) chez les sujets diabétiques. L’obésité à l’âge adulte a également été associée à un risque augmenté de déclin cognitif ou de démence dans les rares études qui ont pu suivre des participants inclus à la cinquantaine sur des dizaines d’années. En revanche, chez le sujet âgé, cette association n’est pas retrouvée. Il semble qu’inversement la perte de poids puisse être l’un des premiers symptômes du déclin cognitif, en raison de l’impact de ce dernier sur les activités quotidiennes.

Les mécanismes physiopathologiques conduisant de l’obésité à la démence reposent notamment sur l’insulinorésistance et l’inflammation chronique, ainsi que sur lamajoration du risque vasculaire. Ce dernier contribue à accélérer le déclin cognitif et les lésions vasculaires cérébrales surajoutées à la neuropathologie spécifique de la maladie d’Alzheimer. L’obésité (surtout l’adiposité viscérale) et le diabète entretiennent un statut inflammatoire chronique qui favorise la neuro-dégénérescence. En effet les cytokines pro-inflammatoires, comme le TNF- ou l’interleukine 6 produites par le tissu adipeux, peuvent passer la barrière hémato-méningée et exacerber la neuro-inflammation associée au vieillissement cérébral et à l’accumulation de protéine ß-amyloïde.

Plusieurs études épidémiologiques ont démontré un risque accru de développer une démence, surtout de type vasculaire, chez les individus atteints d’un syndrome métabolique. Même si ce concept en tant qu’entité physiopathologique est discuté, il a pour substratumcommun l’insulinorésistance, associée à la présence de plaques séniles à l’autopsie lors du décès dix à quinze ans plus tard.

L’étude épidémiologique française des Trois Cités (3C) a mis en évidence le rôle de l’hypertriglycéridémie. Les participants âgés de 65 ans et plus dont la triglycéridémie dépassait 1,50 g/l avaient un risquemultiplié par 1,5 de développer une démence dans les quatre ans, toutes causes confondues, et un risque multiplié par 2,5 de développer spécifiquement une démence vasculaire.

L’ÉTUDE DES 3 CITÉS (3C)
Cette étude épidémiologique longitudinale coordonnée par le Dr Annick Alpérovitch (INSERMU708) a inclus en 1999, 9 294 participants âgés de 65 ans et plus, vivant à leur domicile à Bordeaux, Dijon etMontpellier. L’objectif était d’analyser la part des démences due à des facteurs vasculaires. Les participants ont été examinés tous les deux ans environ pendant 10 ans, avec un bilan neuropsychologique complet à chaque suivi. A Bordeaux, un accent particulier a étémis sur les facteurs nutritionnels, avec une enquête diététique complète et des profils d’acides gras du plasma.Le projet COGINUT (Cognition, antiOxydants, acides Gras : approche Interdisciplinaire du rôle de la NUTrition) coordonné par P. Barberger-Gateau et financé par l’Agence Nationale de la Recherche, a permis de compléter ces données avec des mesures d’acides gras desmembranes des globules rouges, du stress oxydant, des caroténoïdes, des cytokines et de l’expression de certains récepteurs nucléaires dans des sous-groupes à Bordeaux et Montpellier.

APPORTS NUTRITIONNELS

L’accumulation de protéine ßamyloïde s’accompagne de phénomènes inflammatoires et de stress oxydant qui se surajoutent à l’inflammation chronique à bas bruit associée au vieillissement cérébral. Le cerveau est particulièrement vulnérable au stress oxydant, en raison de la composition des membranes des neurones en acides gras polyinsaturés à longue chaîne très sensibles à la peroxydation. De plus, les réactions de production d’énergie à partir du glucose, principal substrat pour le cerveau, s’accompagnent d’une production de radicaux libres pro-oxydants. Paradoxalement, le cerveau est assez pauvre en systèmes de défense enzymatiques antioxydants et leur activité semblent diminuer avec le vieillissement. Des facteurs inflammatoires comme les cytokines, synthétisées en grande quantité par les cellules microgliales du cerveau au cours du vieillissement, viennent exacerber le stress oxydant qui accompagne l’inflammation, augmentant la susceptibilité du cerveau à la neuro-dégénérescence. Un cercle vicieux s’installe alors (Figure 1). Les nutriments à effet anti-inflammatoire ou anti-oxydant devraient donc pouvoir limiter l’impact des lésions neurodégénératives et ainsi retarder le cours de la maladie.

Antioxydants

De nombreux nutriments possèdent des propriétés antioxydantes : vitamines C et E, caroténoïdes, polyphénols, cofacteurs des enzymes antioxydants comme le sélénium, le zinc, le manganèse… Les polyphénols alimentaires viennent des fruits et légumes, grands pourvoyeurs d’antioxydants, du thé, et dans une moindremesure du vin. Par ailleurs, un déficit d’apport alimentaire en vitamines du groupe B (B6, folates, B12) entraîne une hyperhomocystéinémie (facteur de risque vasculaire associé à un risque accru de démence) mais peut également avoir des effets neurotoxiques spécifiques. Les légumes verts à feuilles sont riches en folates. Plusieurs études épidémiologiques menées en France et aux Etats- Unis ont montré une association inverse entre la consommation de fruits et légumes et le risque de déclin cognitif ou de survenue d’une démence. Dans l’étude 3C, une consommation quotidienne de fruits et légumes était associée à un risque diminué de 30 % de développer une démence dans les quatre ans. En outre, l’impact de la consommation de fruits et légumes sur la tension artérielle, facteur de risque de démence, a clairement été démontré par l’étude DASH (Dietary Approaches to Stop Hypertension). Une métaanalyse a montré qu’une augmentation d’une portion de fruits par jour était associée à une diminution de 11% du risque d’accident vasculaire cérébral.

La plupart des études d’intervention qui ont administré des combinaisons d’anti-oxydants ou des vitamines du groupe B sous forme de suppléments, le plus souvent à des doses très supérieures aux apports nutritionnels conseillés (ANC), se sont par contre avérées très décevantes. Par exemple, trois études de supplémentation avec la vitamine E pour le traitement de la démence ou des troubles cognitifs, ont administré des doses de 300 à 2000 UI par jour (ANC : 18 UI/j). A de telles doses la vitamine E peut devenir pro-oxydante. Une méta-analyse d’essais randomisés a montré que la supplémentation avec des vitamines A, E ou du ß-carotène pour la prévention primaire ou secondaire de diverses affections s’accompagnait d’une augmentation de lamortalité allant de 4 à 16%.

Acides gras polyinsaturés

Une autre piste de recherche concerne les effets potentiellement protecteurs des acides gras poly-insaturés (AGPI) de type oméga 3 (Figure 2), apportés dans l’alimentation par les poissons gras. Les nouvelles recommandations de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des Aliments fixent à 500 mg/jour chez l’adulte l’ANC en acide eicosapentaénoïque (EPA) plus acide docosahéxaénoïque (DHA).

Le DHA, principal composant des membranes des neurones sous forme de phospholipides, contribue à leur fluidité et à la neuro-transmission. De nombreuses études épidémiologiques ont analysé la relation entre consommation de poisson et risque de déclin cognitif ou de démence. Elles ont presque toutes trouvé une association protectrice. Dans l’étude 3C, la consommation au moins hebdomadaire de poisson était associée à un risque diminué de 40% de développer une démence dans les quatre ans, toutes causes confondues, mais uniquement chez les sujets non porteurs de l’allèle ApoE4. Dans plusieurs études épidémiologiques (dont 3C), l’existence d’une relation inverse entre les concentrations en EPA ou DHA dans le sang et le risque de démence ou le déclin cognitif conforte ces données alimentaires.

Comme pour les antioxydants, la plupart des études de supplémentation avec de l’EPA ou du DHA administrés chez des sujets âgés à des doses variables des doses variables (comprises entre 400 et 2300 mg/j, mais presque toujours très supérieures aux ANC) se sont avérées décevantes pour la prévention primaire ou secondaire du déclin cognitif. L’étude MIDAS (Memory Improvment with DHA Study), essai randomisé en double aveugle contre placebo, a néanmoins montré qu’une administration quotidienne de 900mg de DHA pendant vingt-quatre semaines chez des sujets âgés de plus de 54 ans, se plaignant de leur mémoire et ayant de moins bonnes performances cognitives que des sujets jeunes, était associée à une amélioration de certains tests de mémoire.

LE RÉGIME MÉDITERRANÉEN

L’étude 3C amontré que les personnes âgées associant une consommation quotidienne de fruits et légumes d’une part, et d’aliments sources d’oméga 3 d’autre part (poisson au moins une fois par semaine ou utilisation habituelle d’huiles de colza, noix ou soja) avaient un risque significativement diminué de 30%dedévelopperunedémence dans les quatre ans. Une consommation importante de fruits et légumes, de céréales, d’huile d’olive (en tant que sourced’acidesgrasmono-insaturés), et un apport protéique assuré essentiellement par les poissons et fromages de chèvre font partie des caractéristiques du régime dit “méditerranéen”. Deux études, l’une aux Etats- Unis et l’étude 3C en France, ont montré qu’une adhésion importante au régime méditerranéen était associée à un moindre risque de déclin cognitif et de maladie d’Alzheimer. Adopter ce type de comportement alimentaire dans des pays occidentaux témoigne d’une bonne hygiène de vie chez des individus de haut niveau d’études et préoccupés par leur santé.Denombreux facteurs de confusion potentiels se surajoutent aux propriétés des aliments pour expliquer les effets protecteurs contre le vieillissement cérébral.

CONCLUSION

L’alimentation apporte de nombreux nutriments contribuant à ralentir le vieillissement cérébral. Il est difficile d’attribuer spécifiquement à un nutriment donné des effets protecteurs. Une alimentation variée et équilibrée apporte au cerveau à dose nutritionnelle des nutriments aux effets synergiques permettant de ralentir le déclin cognitif lié à l’âge, voire de retarder l’apparition des signes cliniques de démence. Les études d’intervention avec des suppléments à haute dose se sont pour la plupart avérées très décevantes. La recherche doit donc poursuivre ses efforts pour identifier le moment optimal d’une supplémentation éventuelle, la population-cible susceptible d’en bénéficier, les mécanismes mis en jeu et de nouveaux nutriments actifs sur le cerveau.

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