Pr. Dominique TURCK
Hôpital Jeanne de Flandre et Faculté de Médecine,
Lille.

 

Les données expérimentales et les enquêtes épidémiologiques montrent que la nutrition fœtale et le mode d’alimentation au cours des premiers mois de la vie peuvent influencer l’état de santé à l’âge adulte : risque de surpoids, de pathologie coronarienne, d’HTA et de diabète de type 2. Les données actuelles chez l’homme provenant essentiellement d’études observationnelles, il est aujourd’hui nécessaire de poursuivre les recherches sur les relations entre croissance pendant les premiers mois de la vie et pathologie métabolique ultérieure.

 

Focus
Depuis une quinzaine d’années, les données expérimentales chez l’animal et les enquêtes épidémiologiques chez l’Homme ont montré que la nutrition fœtale ainsi que le mode d’alimentation et la dynamique de croissance au cours des premiers mois de la vie pouvaient influencer l’état de santé plus tard dans la vie : obésité, hypertension artérielle (HTA), diabète, pathologie vasculaire, allergie, développement neuro-comportemental…
Il s’agit du concept de “programmation”, selon lequel un stimulus ou une agression survenant pendant des périodes critiques du développement (grossesse et premiers mois de vie) peut avoir un effet à long terme sur l’organisme.

 

Le concept que la nutrition fœtale influence le risque d’apparition de certaines maladies à l’âge adulte est souvent appelé hypothèse de Barker. Le fœtus soumis à une malnutrition serait “reprogrammé” vers un phénotype économe, responsable d’un risque accru de maladies métaboliques à l’âge adulte en cas d’exposition postnatale à des apports alimentaires excessifs ou simplement normaux (Figure 1). De nombreuses études ont ensuite montré la relation inverse entre le poids de naissance et les différents constituants du syndrome métabolique chez de jeunes adultes (HTA, résistance à l’insuline, hypertriglycéridémie).

 

On a également montré que des rats soumis à une restriction calorique en période néonatale précoce avaient, en dépit d’un accès libre à une alimentation normale après cette période de restriction, un déficit pondéral et des anomalies de la composition corporelle se pérennisant jusqu’à l’âge adulte, ce qui n’était pas observé lorsque la restriction calorique était plus tardive. Le suivi prolongé de prématurés soumis à des régimes alimentaires différents en période néo-natale a ensuite permis de montrer que ce concept de programmation s’appliquait aussi à l’Homme.

 

Hypothèse de Barker :
MALNUTRITION FŒTALE ET MALADIES MÉTABOLIQUES DE L’ADULTE

 

CROISSANCE POST-NATALE ET SANTÉ À L’ÂGE ADULTE

Il existe un lien entre d’une part le type d’alimentation et la dynamique de croissance pendant les premiers mois de la vie et d’autre part la santé à long terme.

 

Les données chez l’Homme proviennent principalement d’études observationnelles, surtout rétrospectives, qui rendent difficile la démonstration d’un lien causal entre le mode d’alimentation précoce et la santé à long terme. Par contre, les données animales qui démontrent la réalité de la relation entre ces deux paramètres sont nombreuses : ainsi, chez des souriceaux mâles nés avec un petit poids de naissance, le rattrapage rapide du retard de croissance (“croissance de rattrapage”) avec une alimentation hypercalorique au sevrage s’accompagne d’une diminution de plus de 25 % de la durée de vie des animaux ainsi alimentés.

 

Chez l’Homme, la vélocité de croissance dans les tout premiers mois de la vie semble influencer la tolérance métabolique à long terme. Le risque le plus élevé de pathologie coronarienne, d’HTA et de diabète de type 2 est observé chez les sujets nés avec un petit poids de naissance pour le terme et ayant un important gain de poids pendant la petite enfance dans le cadre du “rattrapage” de croissance. Il existe une corrélation très significative entre le gain de poids et de taille pendant les deux premières années et le poids, l’indice de masse corporelle, l’épaisseur du pli cutané sous-scapulaire et le périmètre abdominal à l’âge de 14 ans. Des études récentes chez des enfants nés à terme nourris avec une préparation à base de lait de vache ont montré que c’est l’intensité du gain pondéral pendant la première semaine de la vie qui est associée à une augmentation du risque de surpoids à l’âge adulte. Une étude américaine vient confirmer que le risque d’être obèse à l’âge de 20 ans est beaucoup plus élevé en cas de prise de poids rapide pendant les premiers mois de vie.

 

Dans une étude de cohorte menée en Allemagne chez plus de 4 000 enfants, il a été constaté que le gain de poids de la naissance à l’âge de 2 ans était corrélé au risque de surcharge pondérale au moment de l’entrée à l’école primaire, et constituait le meilleur facteur prédictif de l’apparition du surpoids. Une croissance rapide pendant les premiers mois de la vie est associée à un risque accru de dyslipidémie et à une plus grande prévalence de la présence de marqueurs d’insulinorésistance à l’âge adulte.

La croissance staturale est également impliquée dans la santé à l’âge adulte. Il existe une association positive entre la grande taille et la prévalence d’apparition d’un cancer hormonodépendant (sein, utérus, ovaire, prostate).

 

LES HYPOTHÈSES PHYSIOPATHOGÉNIQUES
La piste de l’IGF-1
Le système glucose-insuline-IGF (insulin growth factor) est le principal axe de régulation de la croissance fœtale et son implication dans la programmation métabolique est très probable. Les IGF sont les principaux promoteurs de la croissance intra-utérine ; le ralentissement de la croissance fœtale résulterait d’une moindre concentration d’IGF-1 qui est sous contrôle nutritionnel. Face à un apport insuffisant en nutriments, le métabolisme fœtal deviendrait “économe” afin de sauvegarder les organes vitaux, en particulier le cerveau, au détriment de la croissance. Après la naissance, les tissus qui avaient été privés d’IGF-1 et d’insuline sont soudainement exposés à de fortes quantités de ces deux hormones. La résistance à l’insuline pourrait prévenir le risque d’hypoglycémie induit par l’hyperinsulinémie, tout en ne s’opposant pas à la croissance de rattrapage. Chez le nourrisson, un apport élevé en protéines est susceptible de stimuler la sécrétion d’IGF-1 et par conséquent d’induire une multiplication cellulaire et une accélération de la maturation, avec d’éventuelles conséquences délétères sur le poids et la masse grasse.

Epigénomique nutritionnelle
Un code épigénétique permet à certains gènes d’être plus ou moins actifs alors que d’autres restent silencieux, de façon transitoire ou permanente. Contrairement aux mutations dans la séquence de l’ADN, les modifications épigénétiques sont instables et réversibles. Elles ont un caractère transitoire dans la vie courante. Plusieurs exemples de régulation épigénétique liés à l’état nutritionnel au cours de la gestation ou de la période postnatale ont été mis en évidence. Ainsi, le taux d’apoptose pancréatique augmente en période postnatale chez le rat dont la mère a subi une restriction protéique durant la gestation, ce qui entraîne une diminution de la masse des cellules des ilôts de Langerhans du pancréas et perturbe, lors de la génération suivante, l’adaptation du pancréas endocrine. L’objectif des recherches en cours est d’identifier les gènes concernés par les altérations épigénétiqes liés à la nutrition et de déchiffrer le message des différents profils épigénétiques.

 

ALIMENTATION DU NOURRISSON ET PRÉVENTION DES PATHOLOGIES À LONG TERME

L’effet préventif d’un mode d’alimentation sur l’apparition ultérieure de maladies est difficile à mettre en évidence. Il est bien sûr impossible de réaliser des études prospectives randomisées comparant l’allaitement maternel et l’alimentation avec un lait artificiel, ce qui induit des biais de recrutement et des variables de confusion : les femmes qui allaitent sont plus volontiers issues de milieux socioculturels plus favorisés et plus à l’écoute des recommandations de santé. Les nourrissons au sein sont moins rapidement mis en collectivité que ceux nourris au lait artificiel et ainsi protégés plus longtemps des pathologies infectieuses contagieuses. Les études rétrospectives se heurtent aux biais de mémorisation concernant la durée de l’allaitement maternel et sa nature exclusive ou partielle.

 

Les enfants nourris au sein ont une mortalité et une morbidité plus faibles que ceux qui ne sont pas allaités. L’allaitement maternel permet de prévenir les pathologies infectieuses du jeune enfant, dans les pays en développement ou les pays industrialisés, sous réserve qu’il soit exclusif et dure plus de 3 mois. Rien ne permet de penser que cet effet protecteur se prolonge plus tard dans la vie.

Une métaanalyse incluant 69 000 enfants confirme l’existence d’un effet protecteur, mais de faible amplitude, de l’allaitement maternel vis à-vis de l’obésité. Il est noté dans certaines études un effet-dose, le degré de protection étant corrélé à la durée de l’allaitement. La réduction du risque est de 22 % pendant l’enfance et l’adolescence par rapport aux enfants nourris avec une préparation lactée à base de lait de vache. La poursuite de cet effet bénéfique à l’âge adulte n’est pas démontrée. De nombreux facteurs pourraient intervenir dans le rôle protecteur de l’allaitement maternel : croissance staturopondérale moins rapide chez l’enfant au sein, apport en protéines plus faible, variations du goût, de l’odeur et de la composition du lait de femme pouvant influencer le développement du comportement alimentaire…

Les populations qui ont été nourries au sein ont en moyenne une Pression Artérielle (PA) plus basse à l’âge adulte. La teneur en acides gras polyinsaturés (AGPI) pourrait être en cause par son effet sur l’endothélium vasculaire ; en effet, une étude randomisée a montré qu’un enrichissement des préparations lactées pour nourrissons en AGPI à longues chaînes (AGPILC) était associé à des chiffres significativement plus bas de TA mesurée à l’âge de 6 ans.

Le faible contenu en sodium du lait de femme pourrait jouer un rôle modulateur à long terme sur la TA. Le type de lait pourrait aussi favoriser des préférences alimentaires ultérieures qui, à leur tour, seraient à l’origine de différences dans les apports de certains aliments clés au cours de l’enfance, influençant ou modulant la TA.

L’observation de concentrations plasmatiques de cholestérol total et de LDL-cholestérol plus élevées chez les nourrissons au sein est probablement liée à la concentration élevée du lait maternel en cholestérol. Au cours de l’enfance et de l’adolescence, il n’existe plus de différence selon le mode d’allaitement initial, alors que la cholestérolémie est plus basse chez les adultes qui ont été nourris au sein. Tout se passe comme si des apports élevés de cholestérol à la période initiale de la vie constituaient un stimulus nutritionnel qui enclencherait une programmation de la régulation de l’activité de l’HMG-CoA réductase ou des récepteurs du LDL-cholestérol persistant à long terme.

 

L’effet protecteur de l’allaitement maternel dans la prévention du diabète de type 1 est controversé. Chez l’animal, des études menées dans un modèle de diabète expérimental montrent que l’alimentation avec des protéines du lait de vache hydrolysées ne serait pas associée à un risque plus élevé d’apparition d’un diabète. Une immunisation contre une des protéines du lait de vache (ß-lactoglobuline, ß-caséine, sérumalbumine, autre) pourrait déclencher une réaction autoimmune contre les cellules ß des îlots de Langerhans, qui pourrait résulter d’une similitude de structure entre une ou plusieurs protéines du lait de vache et des auto-antigènes situés sur les îlots.

 

Bien que le rôle de l’allaitement au sein dans la prévention de l’allergie soit également controversé, par comparaison avec une alimentation avec une préparation à base de lait de vache, un allaitement au sein exclusif d’une durée de 3 mois est associé à une réduction de 42 % du risque de dermatite atopique en cas d’histoire familiale d’allergie, et à une réduction du risque d’asthme de 30 % dans la population générale et de 48 % en cas d’atopie familiale. De nombreux facteurs présents dans le lait de femme semblent à l’origine de l’effet protecteur contre l’allergie (IgA sécrétoires, TGF (transforming growth factor-ß), certains acides gras polyinsaturés de type n-3, certaines interleukines, notamment l’interleukine 10).

Une méta-analyse a confirmé un bénéfice de 3,2 points de quotient intellectuel en faveur des enfants au sein, après ajustement pour les facteurs de confusion (âge, niveau culturel et éducationnel de la mère et du père, statut socio-économique, tabagisme maternel, etc…). Il est très difficile à l’échelon individuel d’apprécier la signification biologique réelle de cette différence, qui persiste dans l’enfance et l’adolescence. Elle augmente avec la durée de l’allaitement maternel. Elle est plus forte chez les enfants nés prématurément (5,2 points contre 2,7 points chez les enfants nés à terme). Parmi les facteurs susceptibles d’expliquer cet avantage, certains pourraient tenir à la richesse du lait de femme en certains AGPI-LC, en particulier l’acide docosahexaénoique (DHA), dont le rôle dans les maturations de la rétine et du cortex cérébral est démontré.

 

CONCLUSION : DES ENJEUX MAJEURS DE SANTÉ PUBLIQUE

La “programmation nutritionnelle” induit une vulnérabilité particulière à certains facteurs environnementaux. Le retard de croissance intra-utérin et une croissance staturopondérale rapide pendant les premiers mois de la vie représentent en effet des facteurs de risque qu’il faudra mieux appréhender pour une prise en charge nutritionnelle de l’enfant. Dans les populations qui présentent des taux élevés de faible poids de naissance, la prédisposition aux maladies métaboliques s’exprimera davantage dans l’avenir à la faveur de la sédentarité et de la prévalence croissante de l’obésité. Le risque de naître avec un retard de croissance intra-utérin touche surtout les pays en développement : 30 millions d’enfants naissent chaque année dans le monde avec un déficit de croissance, dont 75 % en Asie et 20 % en Afrique. Il est nécessaire d’améliorer la reconnaissance et le traitement précoces des troubles de la croissance intra-utérine, et de poursuivre les recherches sur les relations entre le profil de croissance pendant les premiers mois de la vie et la pathologie métabolique à l’âge adulte.

Les bénéfices-santé à long terme de l’allaitement maternel constituent un argument supplémentaire pour sa promotion, dans le respect des convictions des mères.

 

Pr. Dominique TURCK
Hôpital Jeanne de Flandre et Faculté de Médecine,
Lille.

 

Bibliographie

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  2. Junien C, Gallou-Kabani C, Vigé A, Gross MS.
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  5. Singhal A, Lucas A.
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