Que sont devenus les lauréats de l’Institut Danone ?

Interview de Céline Jousse, lauréate du Prix de Projet de Recherche Alimentation et Santé 1999, chercheur à l’INRA au sein de l’Unité de Nutrition Humaine du Centre de Clermont-Ferrand Theix, dans l’équipe de Pierre Fafournoux (Équipe Gènes-Nutriments).

 

 

Objectif Nutrition : Sur quoi portaient vos recherches au moment du Prix Institut Danone ?

Céline Jousse : Je travaillais sur la régulation de l’expression des gènes par les acides aminés, un sujet naissant qui était celui de ma thèse. Notre gène modèle était le gène CHOP, régulé lors d’une carence en acides aminés. Nous avons mis en évidence un mode de régulation traductionnelle de l’expression de ce gène et en avons décrit les mécanismes cellulaires et moléculaires in vitro.

 

 

O. N. : Quel a été votre parcours ensuite ?

C. J. : Je suis partie en post-doc aux États-Unis dans un laboratoire qui travaille sur les voies de signalisation impliquées dans la réponse au stress cellulaire, dont certaines sont communes avec la voie de régulation par les acides aminés. J’y ai plus  particulièrement étudié le stress du réticulum endoplasmique et ai mis en évidence une phosphatase impliquée dans la déphosphorylation d’un facteur de traduction en réponse à un stress du réticulum endoplasmique mais aussi à une carence en acides aminés.

Puis je suis revenue en France, j’ai été recrutée au CNRS et détachée dans l’unité l’INRA où j’avais fait ma thèse.

 

 

O. N. : Vous êtes alors repartie sur une thématique nutritionnelle

C. J. : Oui, mais en quittant les aspects purement mécanistiques pour appliquer les connaissances acquises sur un modèle in vivo. Depuis 2004-2005, j’ai pris en charge une thématique qui concerne la sous-nutrition foetale. Nous travaillons sur un modèle de souris soumises à un régime pauvre en protéines pendant les périodes de gestation et de lactation et nous étudions l’impact de cette sous-nutrition périnatale sur le phénotype de la descendance à l’âge adulte.

 

 

O. N. : Que cherchez-vous à mettre en évidence en particulier ?

C. J. : Nous cherchons à identifier les mécanismes épigénétiques mis en place sous l’effet du stress nutritionnel et responsables des caractéristiques physiologiques particulières observées dans la descendance.
Il s’agit d’expliquer comment un événement précoce, qui a eu lieu in utero ou pendant la période d’allaitement, peut entraîner des modifications persistantes qui vont influencer toute la vie de l’individu.

 

 

O.N. : Pouvez-vous nous en dire plus sur votre protocole expérimental ?

C.J. : Les régimes d’élevage en période de gestation comportent 22 % de protéines et nous appliquons un régime contenant 10 % de protéines, ce qui correspond à une sous-nutrition restant compatible avec la survie des souris et la poursuite de la gestation. Après le sevrage, les souriceaux sont placés sous un régime normal.

 

 

O. N. : Qu’observez-vous alors ?

C. J. : En comparaison à un lot témoin, les souriceaux présentent un poids de naissance plus faible et ce décalage persiste ensuite à l’âge adulte malgré une prise alimentaire plus importante. Les études en cage calorimétrique montrent que la dépense énergétique de ces individus est plus élevée. De plus, ils sont protégés contre l’obésité induite par un régime gras (High-Fat).

Ce phénotype est bien distinct de celui de souris qui ont vécu une sous-nutrition protéique fœtale seule. Lorsque le régime de la mère a été normal pendant la lactation, les souriceaux rattrapent leur poids, voire dépassent celui des témoins, et ils peuvent ensuite devenir plus facilement obèses si on applique un régime High-Fat.

Ces différences entre les deux phénotypes indiquent que les conséquences du stress nutritionnel dépendent de la période pendant laquelle la sous-nutrition est appliquée. La comparaison des deux lots va permettre de déterminer quelle signature va conduire au développement d’une obésité et quelle autre signature est protectrice.

 

 

O. N. : Qu’entendez-vous par “signature” ?

C. J. :  À partir de la littérature chez l’homme, en particulier des études épidémiologiques qui ont montré que les individus nés pendant une période de famine présentaient ensuite une incidence élevée de maladies cardiovasculaires, de diabète et d’obésité, notre hypothèse est qu’il y a des mécanismes épigénétiques qui se mettent en place pendant la période de sous-nutrition périnatale et qui conduisent à des conséquences délétères à l’âge adulte.

Nos observations nous ont amenés à nous intéresser à la leptine et nous avons recherché des modifications épigénétiques au niveau du promoteur de la leptine chez nos souris à l’âge adulte (6-8 mois). Nous avons effectivement mis en évidence une déméthylation de l’ADN chez les individus sous-nutris pendant les périodes de gestation et de lactation par rapport à un lot témoin. Cette signature épigénétique mise en place pendant la période périnatale reste stable tout au long de la vie de l’individu et modifie sa physiologie et sa façon de s’adapter à son alimentation.

 

 

O. N. : Se transmet-elle à la génération suivante ?

C. J. : Nous avons réalisé une étude préliminaire qui suggère la persistance de l’empreinte épigénétique à la génération suivante, mais c’est une manipulation qui exige beaucoup de moyens et que nous ne poursuivons pas pour l’instant.

En revanche, nous faisons des analyses à grande échelle pour rechercher d’autres gènes cibles que celui de la leptine. Et surtout nous travaillons sur les aspects mécanistiques de notre découverte. Nous cherchons à identifier la voie de signalisation activée par le stress nutritionnel chez la mère impliquée dans la mise en place de l’empreinte épigénétique chez les descendants.

La première étape est de rechercher des facteurs endocriniens modifiés chez la mère ou dans le lait maternel.

 

 

O. N. : Quelle est la composition de votre équipe ?

C. J. : Nous sommes 9 personnes : notre chef d’équipe, Pierre Fafournoux, quatre chercheurs, un technicien, une assistante ingénieur, une étudiante en thèse et un post-doctorant. L’Unité de Nutrition Humaine à laquelle nous appartenons emploie près de 200 personnes.