Lauréate du Prix de Projet de Recherche Alimentation et Santé 1993, Directeur de recherche à l’INSERM, Unité 671, Paris.

 

Objectif Nutrition : Pour quels travaux le Prix Institut Danone vous a-t-il été remis ?

Fabienne Foufelle : J’ai reçu le Prix à l’issue de mon travail de thèse qui montrait que le glucose était capable de contrôler directement la transcription des gènes de la lipogénèse chez le rat.

Ceci était connu chez les bactéries mais n’avait pas été décrit auparavant chez les organismes supérieurs.

 

O. N. : Avez-vous poursuivi sur cette voie ?

F. F. : J’ai repris cette thématique après avoir obtenu un poste de chargée de recherche à l’Inserm en 1995. Mon précédent travail s’arrêtait à une description moléculaire de l’action du glucose et il fallait maintenant l’expliquer, comprendre comment un régime riche en glucides pouvait activer la transcription des gènes de la lipogenèse. Nous avons donc recherché le facteur de transcription intermédiaire jusqu’à identifier, en 1999, le SREBP-1c.

 

O. N. : Vous aviez donc votre réponse ?

F. F. : En fait non ; il s’est avéré que le SREBP-1c n’était pas le facteur relayant les effets du glucose mais ceux de l’insuline. Cette découverte a abouti à une description complète de la cascade des événements qui conduisent à l’activation des enzymes de la lipogenèse, et nous avons compris pourquoi la présence conjointe de l’insuline et du glucose étaient indispensables.

 

O. N. : Actuellement, sur quoi travaillez-vous ?

F. F. : La poursuite de nos recherches sur le facteur SREBP-1c nous a conduit à nous intéresser à la voie du stress du réticulum endoplasmique. Cette voie est activée dans le foie et le tissu adipeux des individus obèses, mais elle est aussi impliquée dans un grand nombre de maladies caractérisées par une accumulation de protéines anormales dans les cellules, comme la mucoviscidose, la maladie d’Alzheimer, la chorée de Huntington ou la maladie de Parkinson.

 

O.N. : Comment en êtes-vous arrivée à la voie du stress du réticulum endoplasmique ?

F.F. : Nous avions auparavant montré que SREBP-1c était présent dans le réticulum endoplasmique (RE) et que l’insuline activait sa transcription. Or nous avions observé que SREBP-1c était très fortement exprimé dans le foie stéatosique d’animaux obèses. Ceci nous paraissait paradoxal puisque ce foie est insulinorésistant. Nous avons donc cherché l’origine de cette surexpression de SREBP-1c qui ne pouvait pas être expliquée par l’action de l’insuline et découvert qu’elle était due au stress du RE.

 

O. N. : Qu’est-ce que le stress du RE ?

F.F. : Les protéines d’origine membranaire en cours de synthèse rentrent dans la lumière du RE où elles subissent un certain nombre de modifications post-traductionnelles finales (glycosylation, adjonction de ponts disulfures, etc.). Elles en sortent lorsqu’elles sont correctement repliées. Les protéines mal repliées s’accumulent dans la lumière du RE, ce qui entraîne une réponse de stress appelée UPR (Unfold Protein Response). Il s’agit d’une réponse physiologique qui a pour but de prendre en charge les protéines mal formées, en les évacuant, en augmentant les capacités de maturation du RE et en limitant la synthèse de nouvelles protéines. Lorsque la cellule n’y parvient pas, elle rentre en apoptose.

 

O. N. : Quelles sont les implications de vos travaux pour l’obésité ?

F.F. : La voie du stress du RE est activée dans le tissu adipeux et le foie des individus obèses, ce qui entraîne l’expression de SREBP-1c qui contribue à soutenir la lipogenèse et à induire une stéatose hépatique. Si l’on inhibe cette réponse de stress du RE, on empêche la lipogenèse et on corrige la stéatose hépatique. Le stress du RE pourrait donc constituer une cible thérapeutique intéressante dans un certain nombre de maladies métaboliques, et nous travaillons dans cette voie dans le cadre de programmes de recherche clinique développés avec un diabétologue de notre équipe.

Par ailleurs, nous cherchons la cause de l’activation de la voie du stress du RE chez l’individu obèse, puisqu’elle ne semble pas due à une accumulation de protéines mal repliées. Il est possible que cette réponse de stress soit déclenchée par la présence de cholestérol et d’autres lipides qui modifient la composition des membranes du RE.

 

O. N. : Quel matériel utilisez-vous ?

F.F. : Nous travaillons sur des cellules en culture (hépatocytes animaux) et sur différents modèles animaux obèses (souris ob/ob, rat Zücker, ou souris recevant un régime “cafétéria”). Outre ces approches cellulaire et animale, nous collaborons avec des hépatologues qui nous fournissent du matériel humain (biopsies hépatiques) à partir duquel nous faisons un certain nombre d’observations. Nous étudions par exemple le niveau d’expression de différents marqueurs dans un tissu stéatosique comparativement à du tissu sain.

 

Publications majeures en référence

• Foretz M, Guichard C, Ferré P, Foufelle F. Sterol regulatory element binding protein-1c is a major mediator of insulin action on the hepatic expression of glucokinase and lipogenesis-related genes. Proc Natl Acad Sci USA 1999; 96: 12737-42. http://www.pnas.org/content/96/22/12737.long

 

• Hegarty BD, Bobard A, Hainault I, Ferré P, Bossard P, Foufelle F. Distinct roles of insulin and liver X receptor in the induction and cleavage of sterol regulatory element binding protein-1c. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 791-6. http://www.pnas.org/content/102/3/791.full

 

• Kammoun HL, Chabanon H, Hainault I, Luquet S, Magnan C, Koike T, Ferré P, Foufelle F. GRP78 expression inhibits insulin and ER stress-induced SREBP-1c activation and reduces hepatic steatosis in mice. J Clin Invest 2009; 119: 1201-15. http://www.jci.org/articles/view/37007