Pr Jacques Delarue
Laboratoire Régional de Nutrition Humaine
CHU Cavale Blanche - Brest

 

 

L’inflammation est un sujet de préoccupation majeur pour les nutritionnistes. En effet, l’inflammation locale est susceptible d’entraîner une inflammation systémique conduisant à une dénutrition aiguë. L’inflammation chronique qui caractérise certaines maladies s’accompagne d’une dénutrition chronique. Pour toutes ces raisons, ce qui peut limiter l’inflammation est susceptible d’avoir un effet bénéfique sur l’état nutritionnel. Par ailleurs, certains nutriments peuvent moduler l’inflammation ; c’est le cas des acides gras polyinsaturésà longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3).

 

 

LA RÉACTION INFLAMMATOIRE

Focus
La composition des membranes cellulaires dépend en partie du contenu en acides gras de l’alimentation. La modification de la composition membranaire est un des mécanismes par lesquels les AGPI peuvent moduler la réaction inflammatoire. Ainsi, une augmentation des apports alimentaires en acide linoléique ou en acide arachidonique (ARA) (série n-6) augmentent la teneur en ARA des cellules mononucléées et leur production de métabolites proinflammatoires puissants. À l’opposé, une augmentation des apports alimentaires en AGPI-LC n-3 diminue la production des métabolites de l’ARA et favorise la production de métabolites des n-3, moins proinflammatoires.

Événements cellulaires

La réaction inflammatoire est un moyen de défense des organismes supérieurs contre une agression étrangère (infection, blessure) et a pour fonction d’éliminer l’agent pathogène et de réparer le tissu lésé. Les quatre signes cardinaux de cette réaction : rougeur, oedème, chaleur, douleur, résultent d’une augmentation du flux sanguin ; d’une augmentation de la perméabilité capillaire permettant au complément, aux anticorps et aux cytokines de franchir la barrière endothéliale ; et de la migration des leucocytes vers le tissu lésé.

 

La première phase de la réaction inflammatoire est la reconnaissance de l’agent pathogène, qui initie la réaction. La seconde phase se déroule à proximité des vaisseaux et met en jeu des systèmes plasmatiques protéolytiques (complément, bradykinine, thrombine) : ils augmentent la perméabilité vasculaire, ont un effet chimiotactique et activent les cellules endothéliales, les neutrophiles et les monocytes. La troisième phase se caractérise par l’arrêt puis par l’extravasation des cellules mononucléées au niveau du territoire où se situe l’agent pathogène.

 

Les cellules activées libèrent des médiateurs de l’inflammation, dont certains sont des molécules lipidiques synthétisées de novo à partir des phospholipides des membranes cellulaires. À partir des phospholipides membranaires, la phospholipase A2 libère l’acide arachidonique, à partir duquel la 5-lipoxygénase et la cyclo - oxygénase 2 vont générer respectivement des leucotriènes de la série 4 et des prostaglandines de la série 2, tous proinflammatoires (Encadré 2).

 

Par ailleurs, l’activation de la NADPH-oxydase produit des radicaux libres, bactéricides mais aussi très cytotoxiques, et celle de la NO-synthase macrophagique produit du monoxyde d’azote (NO), à l’origine, avec les radicaux libres, de péroxynitrites.

 

Les cytokines pro-inflammatoires (TNF-α, IL-1ß, IL6) participent à la réaction inflammatoire locale mais aussi à la réaction inflammatoire systémique, à distance des territoires concernés par l’agent pathogène. Une réaction inflammatoire inappropriée ou incontrôlée entraînera, via ces cytokines, une destruction tissulaire (choc endotoxémique, syndrome de détresse respiratoire aigu de l’adulte) ou, dans certains cas, une maladie inflammatoire chronique (polyarthrite rhumatoïde, maladies inflammatoires chroniques intestinales…). Selon le degré de production des cytokines, on observe alors une altération plus ou moins sévère de l’état nutritionnel, intéressant aussi bien la masse grasse que la masse maigre.

Événements moléculaires

Le principal promoteur de la réponse pro-inflammatoire est le facteur nucléaire kappa B (NF-Κβ). NF-Κβ est un facteur de transcription présent dans le cytoplasme sous la forme inactive d’un dimère associé à une sous-unité inhibitrice, IΚβ. La libération de IΚβ du dimère actif est le mécanisme essentiel de la signalisation cytosolique de l’inflammation. Compte tenu de son rôle pivot, NF-Κβ est une cible pour la modulation de la réponse inflammatoire. Il convient de souligner que la cellule possède aussi un système de défense anti-inflammatoire : le système des protéines du choc thermique. La mise en jeu des protéines du choc thermique est non spécifique. Elle protège contre le stress oxydant ultérieur et minimise la réponse cellulaire aux stimuli pro-inflammatoires.

 

 

Encadré 1. LEXIQUE DES ABRÉVIATIONS
  • AGPI : Acides Gras PolyInsaturés
  • α-LA : Acide α - Linolénique
  • ARA : Acide aRAchidonique
  • DGLA : Acide DihomoGammaLinolénique
  • DHA : Acide DocosaHexaénoïque
  • EPA : Acide EicosaPentaénoïque
  • GLA : Acide GammaLinolénique
  • HETE : Acide HydroxyÉicosaTétraÉnoïque
  • LA : Acide Linoléique
  • LT : LeucoTriène
  • PG : ProstaGlandine
  • STA : Acide STéaridonique
  • TX : ThromboXane

INFLAMMATION ET ACIDE ARACHIDONIQUE

La phospholipase A2 libère les AGPI estérifiés dans les phospholipides membranaires. L’acide arachidonique est le plus représenté dans les membranes. De ce fait, il est le principal substrat de la synthèse des eicosanoïdes : leucotriènes de la série 4 et du 5-HETE, prostaglandines et thromboxanes de la série 2 (Encadré 2). Les eicosanoïdes sont impliqués dans la modulation de l’intensité et de la durée des réponses inflammatoires. Le contenu en acide arachidonique des cellules inflammatoires est fortement corrélé à leur capacité à produire des eicosanoïdes tels que la PGE2. Une augmentation de la teneur en acide arachidonique de l’alimentation augmente la teneur en acide arachidonique des cellules inflammatoires. Une supplémentation de l’alimentation avec 1,5 g/j d’acide arachidonique pendant sept semaines induit une augmentation marquée de la production de PGE2 et de LTB4 par des cellules mononucléées stimulées par l’endotoxine, sans altération cependant de la production des cytokines pro-inflammatoires.

 

 

Encadré 2. PRODUCTION DES EICOSANOÏDES

INFLAMMATION ET AGPI LC N-3

Les multiples effets anti-inflammatoires des AGPI LC n-3 (Encadré 3) ont été mis en évidence dans les tissus des patients atteints de maladies inflammatoires chroniques, polyarthrite rhumatoïde notamment.

 

Ces effets sont mis en jeu par plusieurs mécanismes : une diminution prononcée de la réaction inflammatoire par diminution de la synthèse des leucotriènes B4, de la protaglandine E2, du thromboxane B2, du 5-HETE et une inhibition de la production des cytokines proinflammatoires : TNF-α IL-1ß et IL-6. L’incorporation des AGPI-LC n-3 dans les membranes des cellules mononucléées joue vraisemblablement un rôle dans l’effet inhibiteur des AGPI LC n-3 sur la production des cytokines pro-inflammatoires. Les eicosanoïdes dérivés des AGPI-LC n-3 sont environ 100 fois moins actifs sur le processus inflammatoire que ceux dérivés de l’acide arachidonique. Enfin, la cyclo-oxygénase 2 génère des résolvines de la série E à partir de l’EPA et des résolvines de la série D, des docosatriènes et des neuroprotectines. Toutes ces molécules ont un effet antiinflammatoire.

 

La composition en acides gras polyinsaturés des phospholipides des membranes cellulaires est directement en rapport avec les apports alimentaires en AGPI LC n-3 (Encadré 4) et n-6. Les AGPI LC n-3 modulent la réaction inflammatoire en particulier par un mécanisme de compétition au niveau de la cyclooxygènase et de la lipoxygènase, aboutissant à une réduction de libération des métabolites pro-inflammatoires de l’acide arachidonique.

 

 

Encadré 3. EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES DES AGPI LC N-3
  • ▼ de la production des eicosanoïdes dérivés de l’ARA (très pro-inflammatoires)
  • ▲ de la production des eicosanoïdes dérivés de l’EPA (beaucoup moins pro-inflammatoires que ceux dérivés de l’ARA)
  • ▲ de la production des résolvines dérivées de l’EPA et du DHA (actions anti-inflammatoires)
  • ▼ de la production des cytokines pro-inflammatoires : TNF-a, IL-1ß, IL-6 et IL-8
  • ▼ de la chimiotaxie des leucocytes
  • ▼ Production des espèces réactives de l’O2

D’après Calder et al, 2006

AGPI-LC N-3 ET MALADIES INFLAMMATOIRES CHRONIQUES

• Maladie inflammatoire chronique auto-immune, la polyarthrite rhumatoïde se caractérise par une polyarthrite symétrique, chronique et déformante. Les lésions articulaires montrent une infiltration de la synoviale par des lymphocytes T activés, des macrophages et des cellules et des lymphocytes B activés d’une part, et par une prolifération des synoviocytes d’autre part. La susceptibilité et l’évolutivité de la polyarthrite rhumatoïde résultent d’une préd i s p o s i t i o n g é n é t i que concernant les gènes du complexe majeur d’histocompatibilité. La libération de cytokines pro-inflammatoires au niveau de la synoviale active des enzymes protéolytiques destructrices, les ostéoclastes sous-chondraux et les polynucléaires neutrophiles. Les effets cellulaires et moléculaires des AGPI-LC n-3 ont été mis en évidence au niveau des tissus concernés par l’inflammation chronique au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Les différentes études portant sur l’effet des n-3 sur l’évolution de ces deux pathologies ont été reprises dans la revue de Calder et dans une méta-analyse très récente. Compte tenu de la physiopathologie de la polyarthrite rhumatoïde et des effets des AGPI-LC n-3 vis-à-vis de l’inflammation, on pouvait s’attendre à ce que ces acides gras puissent moduler l’inflammation au cours de la polyarthrite rhumatoïde. Des études in vitro ont montré que l’incorporation dans les membranes de chondrocytes activés inhibait certaines enzymes protéolytiques ainsi que l’expression d’IL1, du TNF-α et de la COX2. Une méta-analyse récente des essais cliniques conclut à une absence d’effet des n-3 sur la douleur, l’atteinte articulaire, la vitesse de sédimentation, l’index d’évolutivité. En revanche, les n-3 réduisaient les doses nécessaires d’antiinflammatoires non stéroïdiens et de corticoïdes.

 

• Une revue et une méta-analyse récentes concluent à l’insuffisance d’arguments suffisants en faveur d’un effet des AGPI-LC n-3 dans la rémission, l’évolutivité, la fréquence des rechutes, et les doses de corticoïdes au cours de la rectocolite hémorragique et de la maladie de Crohn.

 

 

Encadré 4 : SOURCES ALIMENTAIRES DES AGPI-LC N-3
α-LA

  • Lait maternel
  • Oléagineux (colza, noix, soja)
  • Légumes verts à feuilles (salade, mâche, épinard)

EPA et DHA

  • Lait maternel
  • Poissons gras : sardine, maquereau, anchois, saumon, thon, espadon
  • Mollusques et crustacés

CONCLUSION

Les acides gras polyinsaturés à longue chaîne n-3 (AGPI-LC n-3) ont un effet anti-inflammatoire par deux mécanismes, dont un premier effet, indirect : la diminution de la production d’eicosanoïdes pro-inflammatoires et un second effet, direct : la diminution de l’expression de gènes impliqués dans la cascade inflammatoire. In vivo, cet effet anti-inflammatoire est bien documenté dans la polyarthrite rhumatoïde. Il reste flou au cours des maladies inflammatoires chroniques intestinales.

 

 

Bibliographie

  1. Calder PC.
    n-3 polyunsaturated fatty acids, inflammation, and inflammatory diseases.
    Am J Clin Nutr. 2006; 83:1505S-1519S
  2. Delarue J.
    Acides gras polyinsaturés et inflammation.
    Nutr Clin Metab, 2001; 15: 172-176
  3. MacLean CH, Mojica WA, Morton SC, Pencharz J, Hasenfeld Garland R, Tu W, Newberry SJ, Jungvig LK, Grossman J, Khanna P, Rhodes S, Shekelle P.
    Effects of omega-3 fatty acids on lipids and glycemic control in type II diabetes and the metabolic syndrome and on inflammatory bowel disease, rheumatoid arthritis, renal disease, systemic lupus erythematosus, and osteoporosis.
    Evid Rep Technol Assess (Summ). 2004 Mar;(89): 1-4.).
  4. MacLean CH, Mojica WA, Newberry SJ, Pencharz J, Garland RH, Tu W, Hilton LG, Gralnek IM, Rhodes S, Khanna P, Morton SC.
  5. Systematic review of the effects of n-3 fatty acids in inflammatory bowel disease.
  6. Am J Clin Nutr. 2005 ; 82:611-619.