Pr Olivier ZIEGLER

 

Même si le LDL-cholestérol reste le principal facteur lipidique de risque vasculaire, le rôle athérogène des hypertriglycéridémies est aujourd’hui reconnu.La prise en charge des hypertriglycéridémies athérogènes passe avant tout par des mesures diététiques.

 

 

Dans la hiérarchie des facteurs lipidiques de risque cardio-vasculaire, le LDL-cholestérol reste le numéro un. Cependant de plus en plus d’arguments épidémiologiques, cliniques et physiopathologiques amènent à considérer certaines hypertriglycéridémies (HTG) comme dangereuses pour la paroi artérielle : les recommandations françaises, qui évoquent peu le rôle des HTG, seraient alors insuffisantes.

 


I - DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

De nombreuses études ont montré une corrélation positive entre la concentration plasmatique de triglycérides et le risque de maladie cardio-vasculaire, tout spécialement chez les sujets diabétiques. Certains auteurs considèrent pourtant que les triglycérides ne constituent pas réellement un facteur de risque indépendant, car l’HTG est souvent associée à une diminution du HDL-cholestérol (fraction protectrice du cholestérol). La méta-analyse de Austin et Hokanson (portant sur 18 études prospectives rassemblant plus de 45 000 hommes et plus de 10 000 femmes) montre que l’élévation de 1 mmol/l des triglycérides entraîne une augmentation du risque cardio-vasculaire de 31 % chez les hommes et de 76% chez les femmes (dont le risque global reste cependant trois fois plus faible).

 

Lorsque le HDL-cholestérol est pris en compte dans l’analyse, le risque lié aux triglycérides diminue, mais reste significatif. L’étude de Copenhague (suivi pendant 8 ans de 2906 hommes d’âge moyen 63 ans) l’a confirmé récemment : les triglycérides sont un facteur de risque indépendant chez l’homme, quel que soit le niveau de HDL-cholestérol. Cependant aucune étude d’intervention spécifiquement dirigée contre l’hypertriglycéridémie n’a été réalisée à ce jour.

 

II - PHYSIOPATHOLOGIE

 

L’athérogénicité de l’hypertriglycéridémie résulte de plusieurs mécanismes :

 

  • Les Lipoprotéines Riches en Triglycérides (LRT).
    Les LRT regroupent les chylomicrons, les VLDL et les remnants de chylomicrons et de VLDL (figure 1). Les chylomicrons, produits par l’intestin grêle après la consommation de lipides, sont rapidement captés et métabolisés par le foie. Ils ne peuvent entrer dans la paroi artérielle car trop volumineux . Il n’y a d’ailleurs pas d’athérosclérose prématurée dans l’hyperchylomicronémie de type I. En revanche, les remnants de chylomicrons et de VLDL sont potentiellement athérogènes car ils peuvent pénétrer dans l’intima artérielle et être captés par les macrophages.
    Les HTG relèvent toutes d’une augmentation de la production des LRT et/ou d’une diminution de leur clairance plasmatique. L’augmentation du “pool” des LRT favorise les échanges de triglycérides et de cholestérol entre ces lipoprotéines d’une part et les HDL et les LDL d’autre part, entraînant une modification de la composition des LDL et une baisse du HDL-cholestérol.
  • Les LDL petites et denses
    Chez certains sujets hypertriglycéridémiques, les VLDL nées dans le foie donnent naissance à des LDL de composition anormale : les LDL petites et denses, qui pénètrent facilement dans la paroi artérielle. Leur faible affinité pour le récepteur aux LDL et leur susceptibilité à l’oxydation favorisent leur captation par les macrophages qui se transforment alors en cellules spumeuses.
    Dans la “Quebec Cardiovascular Study” (2013 hommes suivis pendant 5 ans), la présence des LDL petites et denses était en soi un facteur de risque coronaire (risque relatif = 3,6).

 

Le deuxième phénotype athérogène.
Même si le LDL-cholestérol est le principal facteur lipidique de risque vasculaire, le rôle athérogène des triglycérides est maintenant établi. Il est commode de désigner sous le nom de “deuxième phénotype athérogène” les anomalies suivantes : hypertriglycéridémie modérée (souvent entre 1,5 et 4 g/l), baisse du taux de cholestérol HDL (< 0,35 g/l), augmentation modérée du taux de LDL- cholestérol (entre 1,30 et 1,59 g/l), altérations de la composition des LDL
(LDL petites et denses notamment). L’insulino-résistance pourrait constituer le dénominateur commun de ces perturbations car elle favorise l’augmentation de la production des lipoprotéines riches en triglycérides et la diminution de leur catabolisme. L’obésité, l’inactivité physique ou le tabagisme augmentent l’expression de ces anomalies du métabolisme des lipoprotéines.
  • La lipémie post prandiale
    L’excès de LRT est particulièrement fréquent en période postprandiale, pendant laquelle les lipoprotéines d’origine exogène (les chylomicrons) et celles d’origine endogène (les VLDL) entrent en compétition pour leur “épuration “. L’utilisation, après standardisation, d’un test de charge orale en lipides chez les sujets à haut risque vasculaire s’est révélée riche d’enseignements : 
    • On démasque ainsi des anomalies des LRT qui n’étaient pas mises en évidence par le bilan lipidique à jeun.
    • Un retard de l’épuration des LRT peut être considéré comme un marqueur de l’insulino-résistance dans diverses situations cliniques : obésité androïde ou viscérale, ménopause, hypertension artérielle…
    • Selon certaines études, chez des sujets coronariens à la cholestérolémie et la triglycéridémie normales à jeun, l’augmentation de la lipémie postprandiale, est un facteur pronostique de la progression des lésions coronaires.
  • La baisse du HDL-cholestérol
    Le HDL-cholestérol a un rôle protecteur vis-à-vis de l’athérosclérose : il est chargé de ramener le cholestérol non utilisé par les tissus périphériques vers le foie, où il est éliminé. Une des conséquences les plus importantes de l’hypertriglycéridémie est la baisse du HDL-cholestérol. Certes, il existe des hypoHDLémies primitives, mais la plupart sont secondaires à des anomalies du métabolisme des triglycérides, comme dans l’obésité androïde. En effet, l’excès de triglycérides dans les VLDL et leurs remnants favorise un transfert net de triglycérides vers les HDL et un transfert de cholestérol des HDL vers les remnants de VLDL (Figure 1).

figure 1 : Métabolisme intra vasculaire des LRT et formation des LDL petites et denses.

 

Abréviations

 

CE : cholestérol estérifié
CETP : cholesterol ester transfert protein
CM : chylomicrons
HDL : high density lipoprotein
LDL : low density lipoprotein
LPL : lipoprotéine lipase
PL : phospholipides
R : récepteur
R-LDL : récepteur des LDL
TG : triglycérides
VLDL : very low density lipoprotein

 

Les chylomicrons produits par l’intestin grêle et les VLDL d’origine hépatique donnent naissance, sous l’effet de la lipoprotéine lipase, à des particules de plus petite taille appelés “remnants” . Il existe dans la circulation sanguine des échanges de triglycérides et de cholestérol entre ces lipoprotéines d’une part et les HDL et les LDL d’autre part, sous l’action notamment d’une protéine de transfert du cholestérol, la CETP. Les LDL s’enrichissent en triglycérides et sous l’action de la lipase hépatique qui hydrolyse ces triglycérides, se transforment en LDL petites et denses.

III - CONDUITE PRATIQUE

  • Reconnaître l’hypertriglycéridémie :
    Affirmer l’hypertriglycéridémie, qui est souvent fluctuante (de 1,5 à 4 g/l par exemple), et définir son niveau nécessitent 3 dosages. Pour les 2ème et 3ème dosages, de confirmation, il faut exiger un jeûne strict de 12 h minimum. Ils permettent de préciser s’il y a une baisse du HDL-cholestérol et/ou une augmentation du LDL-cholestérol associées : ces anomalies vont en effet majorer notablement le risque vasculaire lié à l’hypertriglycéridémie.
  • Découvrir la cause de l’hypertriglycéridémie :
    Contrairement à ce que l’on pourrait croire, l’hypertriglycéridémie n’est pas liée en général à un excès d’apports alimentaires en lipides. Trois facteurs peuvent induire, chez des sujets prédisposés, une HTG portée par les VLDL :
    • un excès global d’apports énergétiques souvent associé à une obésité (plutôt androïde)
    • un excès de consommation d’alcool
    • un excès de consommation de sucres simples (saccharose et fructose avant tout).

 

On peut tester cette sensibilité alimentaire en dosant les triglycérides avant et après la suppression du facteur suspecté. On dose les triglycérides, on supprime totalement les apports du facteur incriminé (sucre ou alcool, en commençant par le plus probable) et on effectue un nouveau dosage 3 à 4 semaines plus tard : si les triglycérides ont diminué de plus de 50 %, il s’agissait probablement du facteur responsable. L’HTG est également très sensible à une perte de poids modérée chez le sujet obèse. Un diabète mal contrôlé peut induire une hypertriglycéridémie : on le dépistera en effectuant une glycémie à jeun au moment du contrôle sanguin. L’HTG peut aussi être secondaire à d’autres maladies (rénales, hépatiques, endocriniennes) ou iatrogène (oestroprogestatifs, diurétiques…).

 

Classification simplifiée des
hypertriglicéridémies primitives
Type Cholestérol* plasmatique TG* plasmatiques Facteurs associés Risque athérogéne
HTG à chylomicrons(exceptionnelle) N ou peu élevé 5-10 g/l jusqu’à plus de 100g/l Génétiques
Sensible aux lipides alimentaires
très faible
HTG isolée avec HDL-chol normal (rare) N ou peu élevé 2-5 g/l Génétique
Alcool (fait augmenter le HDL)
Sucres simples
probablement faible
HTG avec HDL-chol bas (fréquente) N ou peu élevé 2-5 g/l Génétique
Alcool
Sucres simples
Obésité
élevé
Dyslipidémie mixte : HTG, LDL- chol +/- élevé, HDL- chol bas (fréquente) 2-3 g/l 1,5-3 g/l Génétique
Alcool
Sucres simples
Obésité
Insulino-résistance
Très élevé
HTG à VLDL et chylomicrons (rare) N ou peu élevé > 5-10 g/l jusqu’à plus de 100 g/l Génétique
Lipides alimentaires
Alcool
Sucres simples
Diabète
élevé

* concentrations plasmatiques données à titre indicatif
- HTG : hypetriglicéridémies
- chol : cholestérol

 

  • Prendre en charge l’hypertriglycéridémie :
    Le traitement initial et le traitement de fond sont avant tout diététiques : il n’y a pas de traitement médicamenteux efficace sans mesures diététiques bien suivies.


Les fibrates, médicaments de référence ayant des effets à la fois sur la production et sur le catabolisme des LRT, représentent le seul traitement de l’hypertriglycéridémie isolée. Lorsque la dyslipidémie est mixte et que le taux de triglycérides est faiblement augmenté, les statines peuvent être utilisées en première intention, surtout s’il existe déjà une atteinte coronaire. En effet, les statines sont plus efficaces que les fibrates pour faire baisser le LDL-cholestérol. En revanche, les fibrates ont un effet supérieur vis-à-vis de l’HTG à jeun, de la lipémie postprandiale et des LDL petites et denses; ils ont aussi l’avantage d’entraîner une augmentation plus importante du HDL-cholestérol.

 

IV - CONCLUSION

Le traitement des facteurs lipidiques de risque vasculaire ne se limite pas exclusivement au contrôle du taux de LDL-cholestérol, mais doit aussi porter sur les anomalies liées au métabolisme des triglycérides, facteur de risque longtemps oublié dans les recommandations des sociétés savantes ou des autorités de santé.

Pour pouvoir donner des recommandations précises dans ce domaine, il est nécessaire d’envisager de nouvelles études d’intervention, en prévention primaire comme en prévention secondaire. Dans l’immédiat le praticien prendra en compte dans ses choix thérapeutiques les quatre paramètres de base mesurés à jeun : cholestérol, triglycérides, HDL-cholestérol et LDL-cholestérol.

 

BIBLIOGRAPHIE

 

Chanu B. Hypertriglycéridémies : un danger pour les artères.
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Gotto AMJ Triglyceride: the forgotten risk factor.
Circulation, 1998, 97 : 1027-8.

Ziegler O, Guerci B, Drouin P Le “deuxième phénotype athérogène” ou le rôle de l’insulino- résistance dans le risque vasculaire.
Arch. Mal. Cœur Vaisseaux, 1998, 91 (spécial V) : 33-9.

La prise en charge thérapeutique du patient dyslipémique. Recommandations de l’AFSSAPS (à paraître).