Pr. Jean-François BACH
Secrétaire Perpétuel de l’Académie des Sciences

 

En réduisant la sollicitation du système immunitaire par les agents infectieux, l’amélioration des conditions d’hygiène favoriserait-elle la survenue de maladies dysimmunitaires ? Tel est le fondement de la “théorie hygiéniste”. L’ensemble des observations et données scientifiques disponibles suggère un effet protecteur des infections de l’enfance sur le développement demaladies auto-immunes/allergiques. Toutefois, cet effet protecteur apparent des maladies infectieuses ne s’applique pas à toutes les pathologies dysimmunitaires. L’exposition à des agents infectieux n’est que l’un des facteurs environnementaux interagissant avec des facteurs génétiques.

 

 

Focus
Les quatre dernières décennies ont été marquées dans les pays industrialisés par une diminution considérable de l’incidence de maladies infectieuses telles que l’hépatite A, la tuberculose, la rougeole et le rhumatisme streptococcique. Simultanément, les affections de nature allergique ou autoimmune telles que l’asthme, la maladie de Crohn, le diabète insulino-dépendant ou la sclérose en plaques ont crû de manière spectaculaire.
L’observation de ces deux tendances évolutives “en miroir” conduit à faire l’hypothèse d’un lien épidémiologique entre elles.

LES DONNÉES ÉPIDÉMIOLOGIQUES

De nombreuses études montrent que la répartition géographique des maladies dysimmunitaires suit un gradient nord-sud. Ce gradient apparaît clairement en Europe occidentale pour le diabète insulino-dépendant et la sclérose en plaques, dont l’incidence est nettement plus élevée en Scandinavie que dans la péninsule ibérique. Il existe également entre l’Europe et l’Afrique et entre l’Amérique du nord et du sud.

 
Ce constat amène à considérer le poids de facteurs génétiques et/ou ethniques. Mais leur contribution paraît faible au regard de celle de facteurs environnementaux selon les données de plusieurs travaux sur des populations immigrées.

 
Ainsi, une étude anglaise publiée en 1992 montrait que l’incidence du diabète insulino-dépendant chez des enfants demigrants pakistanais résidant au Yorkshire était identique à celle observée dans la population locale et environ dix fois supérieure à son incidence au Pakistan. Le lupus érythémateux disséminé, très rare en Afrique de l’ouest, est fréquent chez les noirs américains qui partagent une même origine ethnique mais sont exposés à un environnement différent.

 
Le statut socio-économique semble être un facteur explicatif plus pertinent. Une étude allemande publiée en 1994 montrait ainsi une prévalence de l’asthme et de la rhinite allergique significativement plus élevée à l’ouest (ex RFA) qu’à l’est (ex RDA).

 

 

 

 

D’autres études sur des populations génétiquement homogènes ont établi un lien entre la fréquence de maladies dysimmunitaires et divers indicateurs du niveau socio-économique . En Irlande du nord, une étude sur vingt-six districts administratifs a mis en évidence une corrélation significative entre une faible incidence du diabète insulino-dépendant et des conditions de vie relativement défavorisées. A Hanovre, une étude sur la population des enfants de 6-7 ans entrant à l’école (n = 4 219) a montré que l’incidence de la dermatite atopique augmentait graduellement avec le niveau socio-économique de la famille (p < 0,01). Les facteurs associés de manière indépendante à une incidence élevée de la dermatite atopique témoignaient d’un style de vie privilégié tandis que les facteurs environnementaux locaux (pollution atmosphérique) n’influençaient pas de manière significative la fréquence de la dermatite atopique.

 
Outre le niveau socio-économique, les conditions sanitaires ont été corrélées au risque de maladies dysimmunitaires. Avec l’amélioration de l’hygiène alimentaire, la qualité microbiologique de l’eau contribue à réduire fortement l’exposition à des agents pathogènes. Dans une étude anglaise de type cas-témoin publiée en 1994, deux caractéristiques sanitaires du logement habité au cours de l’enfance (alimentation en eau chaude et salle de bain séparée) se sont révélées associées à un risque accru de survenue ultérieure d’une maladie de Crohn. Enfin, différents travaux ont mis en évidence le rôle protecteur vis-à-vis des maladies allergiques des contacts interhumains précoces, pourvoyeurs de maladies infectieuses. Trois études épidémiologiques publiées en 1999 et 2000 indiquent ainsi qu’un enfant fréquentant la crèche très tôt ou ayant des aînés a un risque moins élevé de développer ultérieurement un asthme, une affection atopique ou un diabète insulinodépendant qu’un enfant non gardé en collectivité ou sans fratrie.

 

 

À LA RECHERCHE D’UNE RELATION CAUSALE

Des études sur des modèles animaux et des études cliniques chez l’homme peuvent établir une relation de cause à effet entre la diminution des maladies infectieuses et l’augmentation des maladies dysimmunitaires. Offrant de larges possibilités d’interventions expérimentales, les études chez l’animal sont celles qui fournissent le niveau de preuve le plus élevé.

 

L’influence des conditions d’hygiène sur le développement d’un diabète insulinodépendant a été étudiée sur des modèles murins prédisposés au diabète. Dans un élevage “conventionnel”, environ 40% des animaux développent un diabète. La fréquence du diabète insulino-dépendant passe à 80% si les animaux sont isolés et élevés dans en milieu « décontaminé » après une naissance par césarienne. A l’opposé, la fréquence de survenue du diabète insulino-dépendant est réduite par un élevage dans un environnement “sale” et l’administration précoce de divers agents pathogènes (bactéries, virus ou parasites) les protège du diabète. Dans d’autres modèles murins, l’inoculation de diverses mycobactéries s’est avérée protectrice contre l’encéphalomyélite allergique expérimentale et l’asthme induit.

 

Quelques essais thérapeutiques randomisés contrôlés contre placebo ont été conduits avec différentes souches probiotiques chez l’Homme. L’un d’eux (publié en 2001) a étudié l’effet préventif de l’administration de Lactobacillus GG à des femmes enceintes ayant des antécédents familiaux d’atopie, sur la survenue d’une dermatite atopique chez les enfants.

 

Après la naissance, Lactobacillus GG a continué à être administré pendant six mois aux enfants qui ont été suivis ensuite jusqu’à l’âge de 2 ans. Les 64 enfants du groupe Lactobacillus GG ont été comparés aux 68 enfants du groupe placebo. La fréquence de la dermatite atopique à l’âge de 2 ans chez les enfants du groupe Lactobacillus GG était deux fois moindre que chez les enfants du groupe placebo (23% versus 46% chez les enfants du groupe placebo : risque relatif = 0,51 [IC95% = 0,32-0,84]). Le suivi des enfants jusqu’à l’âge de quatre ans suggère un effet préventif durable de l’administration périnatale de Lactobacillus GG : risque relatif de dermatite atopique = 0,57 [IC95% = 0,33-0,97].

 
Un autre essai en double aveugle contrôlé contre placebo (publié en 2003), a évalué l’effet clinique d’une supplémentation de six semaines en probiotiques (deux souches de lactobacilles : L. rhamnosus et L. reuteri) sur la sévérité de la dermatite atopique chez des enfants âgés de 1 à 13 ans. Une amélioration des symptômes a été observée chez 56% des enfants recevant les probiotiques contre 15% de ceux du groupe placebo (p = 0,001). L’effet était plus prononcé chez les enfants ayant des signes biologiques d’allergie.

 

Les résultats de ces études sont d’ordre anecdotique et sans implication clinique claire. Un niveau de preuve élevé nécessiterait des essais utilisant des agents infectieux pathogènes, ce qui est évidemment inenvisageable.

 
En revanche, des essais sont actuellement en cours avec différents extraits bactériens administrés à des enfants en bas âge (à partir de 6mois ou 1 an). Le critère d’étude reste la survenue ultérieure d’une dermatite atopique, d’identification plus simple que d’autres manifestations de nature immuno-allergique comme l’asthme. Les résultats préliminaires de ces essais vont dans le même sens que ceux obtenus avec les probiotiques.

 

 

MÉCANISMES EN JEU

Ils sont encore imparfaitement identifiés et font l’objet de plusieurs hypothèses. Une compétition entre deux stimuli potentiels du système immunitaire se présentant simultanément ou à un intervalle court est l’une des hypothèses évoquées. Dans cette “compétition antigénique”, l’antigène “fort” de nature microbienne l’emporterait sur l’antigène “faible” de nature allergénique. La compétition concernerait particulièrement les populations lymphocytaires consommant des facteurs homéostatiques à vitesse de renouvellement faible. La présentation fréquente d’antigènes microbiens fortement stimulants pour le système immunitaire soutiendrait la population lymphocytaire spécifiquement dirigée contre eux. Le développement d’autres populations lymphocytaires serait gêné par la disponibilité limitée des facteurs homéostatiques.

 

 

IMPLICATIONS CLINIQUES
La notion d’un lien entre la diminution des maladies infectieuses et l’augmentation des maladies allergiques/auto-immunes invite à la modération quant aux comportements hygiéniques dans la vie de tous les jours. Une trop grande obsession de la propreté semble à éviter. L’utilisation rationnelle des stratégies médicales de lutte contre les infections (antibiotiques, vaccinations) est également souhaitable. Mais les acquis sanitaires de nos sociétés développés ne doivent pas être remis en cause ! Il s’agit de trouver la juste mesure entre une exposition “raisonnable” à des agents pathogènes banaux et la protection indispensable contre des infections redoutables.

 

 

Un deuxième mécanisme possible est une “extension” de l’immunorégulation induite par l’antigène bactérien exogène. Son introduction dans l’organisme déclenche une réponse anti-infectieuse dont l’ampleur est contrôlée grâce à la production de cellules immunitaires régulatrices de type “suppressives”. L’action immunomodulatrice de ces cellules pourrait temporairement éviter la survenue d’une réaction de type allergique ou auto-immune.

 

Des effets non médiés par une reconnaissance antigénique spécifique pourraient également être en jeu. Certains composants bactériens mais aussi viraux ou parasitaires sont des ligands pour des récepteurs de type “Toll-like” exprimés par des cellules immunitaires (macrophages et lymphocytes T). La liaison ligandrécepteur induit la production de cytokines immunosuppressives par les cellules mononuclées. La stimulation des récepteurs Toll par des composants microbiens est une voie de recherche actuellement privilégiée.

 

 

LIMITES DE LA THÉORIE HYGIÉNISTE

L’effet protecteur apparent des maladies infectieuses ne s’applique pas à toutes les pathologies dysimmunitaires. Le lien entre la diminution historique des infections et la polyarthrite rhumatoïde n’est pas avéré et ce lien semble faible concernant le lupus. De plus, l’effet protecteur n’est pas conféré par toutes les infections mais seulement par quelques agents infectieux tandis que d’autres sont susceptibles de déclencher des maladies allergiques ou auto-immunes.

 

 

Dans la survenue d’un désordre immunitaire, l’exposition à des agents infectieux n’est que l’un des facteurs environnementaux interagissant avec des facteurs génétiques. Ceux-ci sont tantôt prédisposants, tantôt protecteurs. Dans ce contexte, l’environnement lui-même sera tantôt un facteur déclenchant, tantôt un facteur protecteur.

 

 

Bibliographie

  1. Bach JF. Infections and autoimmune diseases. J Autoimmun 2005;25 Suppl:74-80.
  2. Bach JF. The effect of infections on susceptibility of autoimmune and allergic diseases. NEngl JMed 2002;347:911-920.
  3. KalliomakiM, Salminen S, Arvilommi H, Kero P, Koskinen P and Isolauri E. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2001;357:1076-9.
  4. Rosenfeldt V, Benfeldt E,Nielsen SD, Michaelsen KF, Jeppesen DL, ValeriusNH and Paerregaard A. Effect of probiotic Lactobacillus strains in childrenwith atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2003;111:389-95.
  5. KalliomakiM, Salminen S, Poussa T, Arvilommi H and Isolauri E. Probiotics and prevention of atopic disease: 4-year follow-up of a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:1869-71.
  6. Bodansky HJ, Staines A, Stephenson C, Haigh D, Cartwright R. Evidence for an environmental effect in the aetiology of insulin dependant diabetes in a transmigratory population. BMJ 1992;304:1020-3.
  7. Gent AE, HellierMD, Grace RH, Swarbrick ET, Coggon D. Inflammatory bowel disease and domestic hygiene in infancy. Lancet 1994;343:766-7.
  8. Like AA, Guberski DL, Butler L. Influence of environmental viral agents on frequency and tempo of diabetesmellitus in BB/Wor rats. Diabetes 1991;40:259-62.