La consommation d’une alimentation hyperlipidique et hypercalorique conduit au développement d’un phénotype obèse et va entraîner des troubles du métabolisme glucidique, une dyslipidémie, associés à des complications cardio-vasculaires avec le tableau du syndrome métabolique. Il s’agit donc d’un problème très préoccupant, d’autant que de plus en plus de femmes sont en surpoids ou obèses avant et pendant leur grossesse et/ou leur allaitement. Quelques données de la littérature tendent à montrer que ce n’est pas sans conséquence sur le statut pondéral et métabolique des descendants. Cependant, les mécanismes pouvant conduire à ces troubles ont été peu étudiés et ne sont pas encore élucidés.

 

Parmi les signaux hormonaux directement impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire se trouve le système mélanocortinergique avec les récepteurs aux mélanocortines de type 3 et 4 (MC3-R et MC4-R), liant à la fois l’agoniste l’hormone α-mélanotrope (α-MSH) et l’antagoniste naturel l’AgRP (Agouti-Related Protein). De nombreux résultats à la fois chez l’homme et l’animal sont venus étayer la notion d’un rôle majeur exercé par ce système dans le contrôle de la prise alimentaire et le stockage de l’énergie. Ainsi, la diminution de moitié de l’expression des récepteurs MC4-R et MC3-R entraîne déjà l’apparition d’une obésité et d’un syndrome métabolique respectivement. Peu de travaux se sont consacrés à l’étude de la régulation de l’expression des gènes codant ces récepteurs avec leurs ligands et aucune étude ne s’est intéressée aux relations pouvant exister entre système mélanocortinergique et désordres métaboliques, consécutifs à une obésité maternelle, pendant le développement, ce qui constitue le thème de mon projet de recherche doctoral.

 

Les objectifs de ce projet sont :

  1. de déterminer les variations d’expression de MC4-R, MC3-R et de leurs ligands (POMC (dont est issue l’α-MSH) et AgRP), chez les fœtus et nouveau-nés à différents stades et les souris à 4, 8, 12 et 16 semaines de régime après sevrage, descendant de souris rendues obèses par un régime hyperlipidique, par rapport aux descendants de souris nourries avec un régime standard.
  2. d’associer ces variations avec des modifications du statut pondéral et énergétique et des paramètres du métabolisme glucidique et lipidique de ces mêmes souris.
  3. d’évaluer la réversibilité de ces modifications à l’aide d’un régime standard ou hyperprotéique.

 

Les méthodes utilisées sont d’une part des mesures quantitatives et des tests biochimiques pour évaluer le statut des différents animaux à chaque stade de prélèvement et d’autre part, la RT-PCR quantitative (à partir des ARN extraits d’hypothalamus ou de noyaux hypothalamiques isolés selon l’âge des souris), le Western Blot (à partir des protéines extraites d’hypothalamus) et l’immunohistochimie (sur coupes de cerveau), afin d’évaluer le niveau d’expression des différents gènes codant. Ces dernières études seront complétées pour MC4-R et MC3-R par la détermination du nombre de sites de liaison en utilisant un analogue de l’α-MSH (NDP-MSH) marqué à l’iode 125, pour les stades les plus tardifs.

 

Les retombées attendues de ce projet sont une meilleure compréhension de l’évolution du système mélanocortinergique au cours du développement, dans un contexte d’obésité maternelle induite par l’alimentation, en relation avec le statut métabolique des descendants et d’élargir une partie de ces données à l’homme. L’équipe d’accueil possède une bonne expertise dans le domaine des récepteurs aux mélanocortines et l’unité d’appartenance est spécialisée dans le domaine du diabète et de la résistance à l’insuline. Par ailleurs, cette unité est rattachée à l’IFR62 LAENNEC, qui possède de nombreuses plate-formes technologiques.