Ce projet a pour objectif de tester le rôle d’une nouvelle famille de protéase, les cathepsines K et L, dans le développement de l’obésité. L’obésité caractérisée par un excès de masse grasse est en constante progression, ce qui est préoccupant du fait des risques associés métaboliques, cardiovasculaires et de maladies cancéreuses (cancer du sein et du colon entre autres). Alors que le développement pharmacologique s’est initialement concentré sur les mécanismes centraux impliqués dans le contrôle de la prise alimentaire, d’intenses recherches se développent sur l’étude des molécules qui peuvent jouer un rôle dans la biologie locale de tissu adipeux en contrôlant notamment la différenciation adipocytaire. Depuis quelques années, il a été montré l’importance des molécules impliquées dans le remodelage du tissu adipeux chez l’homme et l’animal (comme les métalloprotéases). Ces protéases interviennent dans la différenciation adipocytaire et l’utilisation d’inhibiteurs dans différents modèles cellulaires et animaux est susceptible de contrôler la différenciation adipocytaire et l’accumulation de masse grasse.

 

 

Notre équipe a identifié récemment la présence de cathepsines dans le tissu adipeux humain. Les cathepsines sont des protéases qui tiennent une place importante dans la dégradation des protéines par le lysosome et qui jouent également un rôle essentiel dans le remodelage de la matrice extracellulaire. Nous avons montré d’une part que la cathepsine S est produite par le tissu adipeux humain au cours de l’obésité chez l’homme et régulée par les changements de corpulence et, d’autre part, qu’une augmentation précoce de la Cathepsine S lors de la différenciation adipocytaire faciliterait la différenciation des adipocytes humains. Cet effet serait observé via l’action de la cathepsine S sur le remodelage de la matrice extracellulaire, en agissant en particulier sur le clivage de la fibronectine. Deux autres cathepsines, les cathepsines L et K sont également retrouvées dans le tissu adipeux humain. Dans le cadre d’une collaboration avec GP Shi à Boston, nous avons observé sur une première série d’expériences que les souris déficientes en cathepsine L ou K sont significativement plus maigres que les contrôles y compris lorsqu’un régime hypergras, facilitant le développement de l’obésité, est administré aux animaux. De plus, l’utilisation d’inhibiteurs pharmacologiques des activités cathepsines diminue de façon drastique l’obésité des souris soumises au régime gras ou des modèles d’obésité génétique (souris leptine déficientes ob/ob). Nos données originales publiées sur la cathepsine S, et préliminaires sur les cathepsines L et K, suggèrent que l’inhibition spécifique de ces cathepsines réduit l’adipogenèse et qu’au contraire un excès de cathepsine favorise la différenciation des adipocytes humains.

 
Notre hypothèse de travail est que par leur effet sur le remodelage du tissu adipeux, ces cathepsines pourraient faciliter la croissance du tissu adipeux. Nous combinons ici des approches cellulaires et moléculaires dans des modèles animaux et humains, en étudiant plus précisément l’effet des cathepsines K et L avec les objectifs suivants 1/ déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires de la régulation des cathepsines K, et L dans le tissu adipeux et de leur dérégulation potentielle dans l’obésité, 2/ déterminer les relations entre l’expression et la sécrétion des cathepsines avec les paramètres clinicobiologiques chez l’homme et l’enfant obèses, 3/ identifier les polymorphismes des gènes des cathepsines associés à la prise de poids chez l’homme 4/ accéder au rôle direct des cathepsines dans l’adiposité et à son contrôle par l’inhibition des cathepsines dans des modèles animaux disponibles.

 

En conclusion, notre but est d’établir la pertinence physiopathologique des cathepsines K, et L dans le développement du tissu adipeux. Ce projet combine une série d’études cellulaires, animales, et humaines qui utilisent des compétences complémentaires de notre équipe. Les résultats de cette proposition de recherche pourraient aider à identifier les cathepsines comme des cibles thérapeutiques pour contrôler l’expansion du tissu adipeux. En-effet les protéases à cystéine sont impliquées dans plusieurs maladies chroniques et sont considérées comme d’excellentes cibles pour la mise au point de nouveaux inhibiteurs d’intérêt pharmaceutique.