Prix Alimentation et Santé 2010

 

Les maladies cardiovasculaires représentent l’une des premières causes de mortalité dans les pays occidentaux. L’épidémie actuelle de diabète constitue un facteur de risque important qui s’accompagne souvent de dyslipidémies et d’anomalies du métabolisme hépatique des lipides. Proprotein Convertase Subtilisin Kexin type 9 (PCSK9) est une proproteine convertase essentiellement sécrétée par le foie et qui joue un rôle clef dans l’homéostasie du cholestérol associé au lipoprotéines de basse densité (LDLC), un facteur de risque cardiovasculaire indépendant.

 

Divers stratégies permettant de neutraliser PCSK9 afin d’abaisser le LDLC sont actuellement en évaluation clinique. Dans la population générale, les concentrations de PCSK9 et de LDLC sont positivement associées. Au delà du LDLC, PCSK9 est également corrélée aux triglycérides circulants et à laglycémie.

 

L’équipe de Ph. Costet, à l’INSERM U915, a accumulé les preuves d’un lien entreexpression de PCSK9, sécrétion de lipoparticules riches en triglycérides (VLDL) et homéostasie duglucose mais les mécanismes moléculaires restent inconnu tout comme l’impact de PCSK9 sur ladyslipidémie des patients insulino-résistants (HDL-cholestérol bas, triglycérides élevés et quantité deLDL petites et denses élevée).

 

Le laboratoire a montré combien la régulation nutritionnelle de PCSK9est importante. Un régime riche en fructose entraîne chez l’individu sains une insulinorésistance, unestéatose hépatique et une hypertriglycéridémie. Nous montrons que dans ces conditions, les concentrations plasmatiques de PCSK9 sont associées positivement à l’ensemble de ces paramètres. Mon projet vise à comprendre pourquoi les concentrations de PCSK9 sont associées autriglycérides et à la glycémie et quel rôle PCSK9 peut jouer sur l’insulinorésistance et la stéatosehépatique.

 

Ce projet se décline en 3 tâches visant à étudier l’impact de la déficience en PCSK9 chez divers modèles nutritionnels (notamment un régime riche en fructose) ou génétiques de souris présentant une insulino-résistance accompagnée d’une hypercholestérolémie, ou d’une hypertriglycéridémie. Je ciblerai PCSK9 intracellulaire dans le foie et circulante afin de mieux comprendre le rôle de chaque forme. Je préciserai comment le stress du réticulum est impliqué dans ces observations.

 

 

Ce projet permettra de comprendre le lien entre PCSK9 et métabolisme des triglycérides liés à la consommation d’hydrate de carbone et ainsi d’identifier de nouveaux liens entre alimentation et syndrome métabolique.