Directeur : Pr.André BADOT
Tuteur de suivi des travaux : Pr.Karine CLEMENT
Prix Alimentation et Santé 2008

 

Les signaux hormonaux produits par l’épithélium gastro-intestinal en réponse au repas ont été impliqués dans le contrôle de la digestion, la régulation de la satiété et de l’homéostasie énergétique. Ces signaux produits par les cellules entéro-endocrines génèrent des messages dont le traitement par le système nerveux central conduit à réguler la satiété postprandiale. Dans les obésités animales et humaines les niveaux circulants de ces hormones sont altérés et, la perte de poids les restaure. La possibilité que ces perturbations hormonales soient associées à celles du lignage cellulaire entéro-endocrine, n’est pas encore connue. L’épithélium intestinal, au renouvellement cellulaire constant et rapide, est en effet doté d’une remarquable capacité d’adaptation aux changements nutritionnels.

 

Une de nos hypothèses est que : “ les adaptations précoces des cellules épithéliales gastro-intestinales en réponse aux changements nutritionnels et les mécanismes qui les sous-tendent, sont des événements critiques qui participent au développement du surpoids et à l’installation de l’obésité ”. En faveur de cette hypothèse, nous avons montré au cours de l’obésité nutritionnelle induite chez la souris, l’apparition précoce (précédant l’accumulation adipocytaire des graisses) d’une augmentation de l’expression gastro-intestinale de certains facteurs de transcription spécifiques de la différenciation endocrine, tels que la neurogenine 3. Le rôle de tels facteurs a par ailleurs été rapporté dans la régulation de la balance énergétique par le système nerveux central.

 

L’objectif général de ce projet est donc de mieux comprendre la contribution des signaux gastrointestinaux au développement du surpoids et à l’installation de l’obésité nutritionnelle. Les principaux buts sont :

  1. de déterminer les perturbations éventuelles de la différenciation des cellules entéro-endocrines, au cours de l’obésité induite chez la souris, en analysant notamment l’expression de facteurs de transcription nécessaires à la différenciation endocrine (Ngn3, NeuroD, Pdx1, Pax4, Pax6, etc), et donc d’apporter des données nouvelles sur l’importance du lignage cellulaire intestinal dans le développement du surpoids puis de l’obésité nutritionnelle;
  2. de déterminer, le rôle de la leptine gastrique, dont l’expression et la sécrétion sont accrues très précocement au cours de l’obésité, dans le contrôle de la différenciation des cellules entéro-endocrines. Plusieurs travaux ont ainsi décrit dans le système nerveux central, des interactions entre la leptine et les facteurs de transcription Ngn3 et NeuroD dans le contrôle de la balance énergétique.

 

Afin de répondre à ce dernier point, nous utiliserons des souris invalidées pour le gène du récepteur de la leptine dans l’épithélium intestinal, ainsi qu’une bactérie alimentaire Lactococcus lactis génétiquement modifiée pour produire des mutéines antagonistes de la leptine et les délivrer in situ dans la lumière gastro-intestinale.