Les acides gras alimentaires jouent un rôle important dans le métabolisme, la croissance et la différenciation cellulaires. Depuis une dizaine d’année, on sait qu’ils contrôlent l’expression de certains gènes codant des protéines impliquées dans leur propre métabolisme. Leurs modes d’action restent encore à élucider ; ils sont multiples et peuvent être directs ou indirects, l’un de ces mécanismes implique les récepteurs PPAR (Peroxysome Proliferator Activated Receptor).

 

Le gène cible de l’étude d’Eric Duplus est celui de la PEPCK (phosphoénolpyruvate carboxykinase), une enzyme importante dans le métabolisme glucidique et lipidique de l’hépatocyte et de l’adipocyte. Les acides gras polyinsaturés, et en particulier le DHA - acide gras de type n-3, contenu dans les huiles de poisson - stimule l’expression du gène PEPCK dans les adipocytes. Il en est de même avec les thiazolidinediones (TZD, agents antidiabétiques et hypolipémiants), ligands spécifiques des PPAR gamma. Bien que les acides gras polyinsaturés soient décrits comme ligands et activateurs de PPAR, DHA et thiazolidinediones agiraient selon des mécanismes distincts.

 

Par ailleurs, l’effet des acides gras sur l’expression du gène PEPCK varie fortement en fonction du tissu considéré, probablement parce que l’enzyme y exerce des activités différentes : dans le tissu adipeux, la PEPCK est néoglycérogénique et est activée par les acides gras, tandis que dans le foie les acides gras n’ont pas d’action sur la PEPCK qui est néoglucogénique.

 

Le projet d’Eric Duplus consiste à étudier les mécanismes de régulation de l’expression du gène PEPCK par le DHA et les thiazolidinediones dans les adipocytes et les hépatocytes.

 

Si comme cela est supposé, un mécanisme d’action différent de celui impliquant les PPAR est mis en évidence pour le DHA, l’élément de la séquence régulatrice du gène PEPCK impliqué dans l’effet du DHA ainsi que les protéines de liaison de cet élément, seront caractérisés.

 

Un polymorphisme ou des mutations dans les séquences régulatrices du gène PEPCK humain pouvant entrainer des variations du contrôle nutritionnel de l’activité PEPCK, Eric Duplus se propose également d’analyser le polymorphisme du promoteur de la PEPCK et ses implications physiopathologiques dans la population générale et au sein d’une population malade (obésité et diabète non insulino-dépendant). Ces sites polymorphes seront par la suite caractérisés d’un point de vue physique (structure, protéine de liaison…) et fonctionnel.