L’obésité est une pathologie en général multifactorielle résultant de l’interaction de nombreux gènes (génotype) avec l’environnement. Parmi ces gènes, celui qui code pour la leptine (protéine sécrétée par le tissu adipeux, locus ob) et celui qui code pour son récepteur (locus db) semblent jouer un rôle particulièrement important.

 

Le travail de l’équipe de Jean-Louis Guénet part d’une observation originale qui renforce l’hypothèse de la responsabilité du gène codant pour le récepteur de la leptine dans la genèse de certaines formes d’obésité. Chez la souris, deux mutations différentes de ce gène s’accompagnent de phénotypes différents lorsqu’elles sont à l’état homozygote chez un animal donné, l’un d’entre eux (dbPas1) provoque une obésité sans diabète tandis que l’autre (dbPas2) entraîne une obésité modérée et un diabète très sévère.

 

Les chercheurs proposent de tester deux hypothèses. La première est que les différences de phénotypes résulteraient directement d’une différence dans la nature de la mutation. La seconde est que ces différences seraient induites par une interaction plus ou moins complexe avec d’autres gènes. Cette seconde hypothèse correspond au concept selon lequel certains aspects du phénotype pourraient résulter de l’association fortuite de plusieurs allèles dans le génome d’un individu (fonds génétique), allèles qui n’ont aucun effet isolément mais dont l’association modifie l’expression des gènes majeurs dbPas1 ou dbPas2.

 

Des lignées de souris portant les différents allèles mutés du récepteur de la leptine seront expérimentalement croisées avec des souches de souris présentant un assortiment d’allèles très divers susceptible de modifier le phénotype des individus dbPas1/dbPas1 ou dbPas2/dbPas2. Les observations porteront sur les souris de la génération F2.

 

Si les différences phénotypiques restent identiques à celles de la première génération, ces différences seront directement liées aux modifications du gène en cause. Si, ce qui est plus probable, les phénotypes deviennent différents, ces différences seront sans doute dues à l’interaction avec d’autres gènes. Dans ce dernier cas, l’équipe procédera à un typage complet du génome (“genome-scan”) des individus et à des études métaboliques. Elle espère identifier ainsi les nouveaux gènes ou, au minimum, les régions chromosomiques concernées.

 

Si de nouveaux gènes sont identifiés chez la souris, ces gènes existent probablement aussi chez l’homme et leur localisation chez la souris permettra peut-être de repérer des régions chromosomiques homologues chez l’homme.