Avec l’augmentation croissante du nombre de patients obèses et le coût des traitements de cette pandémie, les études sur le contrôle de la prise alimentaire et du métabolisme ont connu un accroissement exponentiel ses 15 dernières années. L’ensemble des données obtenues a permis de mettre en évidence les implications fondamentales des systèmes neuronaux de l’hypothalamus.

 

La “melanin-concentrating hormone” (MCH) est un neuropeptide hypothalamique dont les effets inducteurs sur la prise alimentaire et le stockage énergétique sont maintenant bien établis. Les effets biologiques de la MCH s’exercent au travers de l’activation de deux sous types de récepteurs couplés aux protéines G chez les mammifères (MCHR1 et MCHR2), à l’exception notable des rongeurs où seul le MCHR1 est exprimé. Les implications fonctionnelles du MCHR1 dans la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme ont été largement étudiées en utilisant les modèles rongeurs. En particulier, de nombreux composés antagonistes/agonistes MCH ont été produits afin d’être utilisés en thérapie humaine. Bien qu’ayant des effets très nets sur la régulation du poids et de la consommation de nourriture chez les rongeurs, les forts effets secondaires liés à l’utilisation d’antagonistes du MCHR1 sur l’activité cardiovasculaire des patients ont condamné les industriels à abandonner ce pan de leurs activités.

 

Cependant, en l’absence d’un modèle animal adéquat, l’importance fonctionnelle relative de MCHR1 et MCHR2, en particulier dans l’obésité, reste inconnue.
De ce constat a émergé la nécessité de générer un modèle de rongeur « humanisé », exprimant le récepteur MCHR2 humain, dans des conditions les plus proches possibles de celle rencontrées chez l’homme. En conséquence, un modèle de souris exprimant le MCHR2 humain, sous le contrôle de son promoteur endogène (KI hMCHR2) a été généré par les équipes du Dr Jean-Louis Nahon (IPMC, Valbonne, France) et du Dr Denis Richard (CRIUCPQ, Québec, Canada) (Brevet en cours d’expertise/FIST-CNRS).
Dans ce contexte, nos objectifs de recherche actuels au sein des équipes des docteurs Jean-Louis Nahon et Denis Richard consistent en la caractérisation du modèle de souris KI hMCHR2 selon 3 axes menés en parallèles :
1. Réaliser une cartographie d’expression du transgène chez les souris KI hMCHR2 et la comparer aux données de la littérature concernant les primates.

 

2. Etablir les conséquences physiologiques de l’expression du MCHR2 et caractériser les phénotypes des animaux.
3. Déterminer les mécanismes cellulaires et moléculaires impliqués à la suite de l’activation du MCHR2.
Nos travaux ont ainsi permis de montrer que dans notre modèle, le MCHR2 est principalement exprimé au niveau d’un noyau hypothalamique fondamental dans la régulation de l’homéostasie énergétique : le noyau arqué. Ceci recoupe une partie des données de la littérature qui indiquent une expression du MCHR2 dans cette structure cérébrale chez les primates. Sur le plan comportemental, les souris KI hMCHR2 n’ont pas de phénotype apparent dans des conditions standard d’élevage. Toutefois, nos données indiquent que les animaux femelles KI hMCHR2 présentent une plus forte susceptibilité à l’effet obésogène d’un régime hyperlipidique que leurs congénères sauvages. De plus, nos données d’électrophysiologie suggèrent que l’expression du hMCHR2 chez la souris pourrait être associé à une modification la physiologie des circuits neuronaux hypothalamiques impliqués dans la régulation de la prise alimentaire et du métabolisme.
Au niveau intracellulaire, nous avons pu mettre en évidence, dans un modèle de neuroblastomes humains, que l’expression du MCHR2 provoque un effondrement de l’activation de la voie de signalisation liée à la protéine kinase B ou Akt dont l’activation est connue pour être neuroprotectrice. Les données les plus récentes concernant les bases neurobiologiques de l’obésité font état de l’importance des mécanismes inflammatoires au niveau du noyau arqué de l’hypothalamus conduisant à la mort des neurones. Ainsi, le phénotype observé chez les animaux KI MCHR2 pourrait être associé une plus forte vulnérabilité des neurones à l’apoptose.
En conclusion, le modèle de souris KI hMCHR2 représente un outil unique pour étudier l’activité des récepteurs MCH en situation proche de la physiologie humaine et pour tester de nouvelles molécules spécifiques du MCHR2 humain (antagonistes ou agonistes) et leur efficacité dans le traitement des troubles de l’homéostasie énergétique, en particulier l’obésité.