Nous sommes en permanence colonisés par plusieurs milliards de bactéries avec lesquelles nous vivons le plus souvent en parfaite symbiose, symbiose nécessaire à l’établissement et au maintien de l’homéostasie intestinale. Cet équilibre résulte d’une particularité essentielle de notre système immunitaire intestinal, celle de ” tolérer ” les bactéries commensales tout en étant capable d’induire des réponses immunes pro-inflammatoires protectrices contre les bactéries pathogènes. Alors qu’il est bien établi que la flore commensale joue un rôle primordial dans la maturation post-natale du système immunitaire intestinal, le rôle de la flore dans le maintien d’un état inflammatoire ” physiologique “, ainsi que les mécanismes moléculaires menant à cet équilibre sont en grande partie inconnus. Une meilleure compréhension du rôle de la flore dans le contrôle des réponses immunes, en particulier aux allergènes, est donc un enjeu essentiel en santé humaine. Notre projet est centré sur l’étude du rôle de la colonisation par la flore commensale dans l’induction et l’orientation des réponses immunes médiées par les lymphocytes T CD4, en situation physiologique.

 

 

La maturation du système immunitaire intestinal est caractérisée par la mise en place d’une réponse IgA locale associée à un recrutement local de lymphocytes T (LT) dont la nature et le rôle précis sont moins bien connus. Le premier objectif de notre projet est d’analyser la nature des réponses effectrices, innées et adaptatives, induites par la flore commensale dans la muqueuse intestinale lors de la colonisation, en comparant le niveau d’expression de gènes impliqués dans ces réponses chez des souris conventionnelles et chez des souris axéniques (i.e. sans germes). Nos premiers résultats de transcriptome iléal suggèrent que la flore induit la mise en place d’une réponse immune complexe où réponses pro-inflammatoires et réponses régulatrices semblent se contrebalancer pour maintenir une inflammation physiologique contrôlée, préservant l’homéostasie intestinale.
Cependant, une question non résolue est de savoir si toutes les bactéries commensales sont également capables de stimuler les réponses T CD4+ muqueuses. Toutes les bactéries commensales ont-elles les mêmes rôles ? En particulier, est-ce que certaines bactéries commensales activent électivement soit des LT CD4+ Th1 ou Th2, ou au contraire favorisent une réponse régulatrice, comme cela a été suggéré pour des bactéries probiotiques ? Dans une seconde étape de ce projet, nous répondrons à ces questions en développant des modèles de souris gnotoxéniques colonisées par des bactéries individuelles ou par des flores simplifiées, comprenant un petit nombre d’espèces bactériennes murines et humaines. Par ailleurs, les propriétés d’adhésion et/ou de translocation des bactéries d’intérêt seront analysées pour déterminer si elles conditionnent, ou non, la mise en place d’une réponse immune effectrice.
L’augmentation importante de l’incidence des maladies allergiques a conduit certains auteurs à proposer qu’une altération de la flore commensale, ou de fonctions immunes induites par la flore en périphérie, puisse favoriser ces pathologies. Dans une troisième étape du projet nous déterminerons donc le rôle de la flore commensale, voire de bactéries particulières, dans l’orientation des réponses immunes T périphériques afin de déterminer s’il existe, comme le suggèrent certains auteurs, une compartimentalisation de la réponse à la flore au niveau intestinal.
Enfin, dans une dernière étape, nous étudierons la contribution des récepteurs de l’immunité innée à l’induction des réponses adaptatives T par la flore. En effet, il est suggéré que les récepteurs Toll pourraient orienter les réponses immunes par la flore. Ces études seront réalisées chez des souris déficientes, en particulier pour la molécule adaptatrice MyD88.
Notre projet devrait aider à vérifier si différents groupes bactériens ont un impact différent sur l’orientation des réponses immunes T intestinales et périphériques. L’acquisition de telles données nous paraît une étape indispensable pour apporter une base rationnelle aux tentatives de manipulation de la flore au profit de l’hôte.