Au cours de la période néonatale, l’augmentation de la concentration en cytokines liée à une infection a des conséquences sur la réactivité du système immunitaire et sur la réactivité émotionnelle et comportementale des descendants, y compris à l’âge adulte.

 

De nombreuses études ont montré par ailleurs que l’obésité est associée à un état inflammatoire chronique. L’obésité est caractérisée par une altération majeure de la morphologie et de la fonction sécrétoire du tissu adipeux qui produit alors de nombreuses molécules dont la leptine, des facteurs de la phase aiguë comme la C-reactive protein (CRP) et des cytokines inflammatoires comme le TNF-α et l’IL-6. Des données récentes suggèrent que cette inflammation périphérique pourrait également présenter une composante au niveau cérébral.

 

Notre laboratoire a été un des pionniers dans l’étude de la relation entre système de l’immunité innée et cerveau. Dans le cas d’une activation prolongée et non régulée du réseau de cytokines, le comportement de maladie (ensemble de symptômes non spécifiques tels que fièvre, activations neuroendocriniennes, anorexie, anhédonie, repli sur soi,…), résultant de l’action des cytokines au niveau du cerveau, peut laisser place à de véritables troubles de l’humeur (anxiété, dépression) et de la cognition. Ces troubles sont associés à des chutes drastiques des concentrations circulantes de tryptophane, le précurseur de la sérotonine dont le rôle dans le contrôle de l’humeur est clairement établi. Cette altération peut s’expliquer par l’activation périphérique et centrale de l’indoléamine 2,3-dioxygenase (IDO), une enzyme dégradant le tryptophane en réponse aux cytokines. L’activation de l’IDO pourrait ainsi participer à la mise en place des troubles de l’humeur et de la cognition induits par les cytokines, via le déficit en sérotonine qu’elle entraîne. De plus, la production de dérivés neurotoxiques résultant de la dégradation du tryptophane par l’IDO pourrait également participer au développement des troubles cognitifs observés en situation inflammatoire.

 

 

En outre une prévalence accrue des troubles de l’humeur et de la cognition a été rapportée chez des sujets obèses et des déficits d’attention ont été identifiés chez de jeunes enfants obèses.

 

 

Nous proposons donc que l’inflammation chronique qui s’exprime chez de futures mères obèses entraîne chez le fœtus une augmentation de l’expression de cytokines cérébrales, de façon similaire à ce qui a lieu lors d’une infection. Cette surexpression de cytokines au cours du développement pourrait être alors à l’origine de l’apparition de troubles de la cognition et de l’humeur. L’activation de l’enzyme IDO pourrait jouer un rôle clé dans ces phénomènes et représenter ainsi une cible potentielle sur laquelle agir pour atténuer les conséquences néfastes d’une exposition prolongée aux cytokines pendant des phases cruciales du développement pré- et post-natal.

Ce projet aura donc pour but général de déterminer chez la souris les conséquences comportementales et immunitaires de l’exposition à un régime hypercalorique pendant le développement pré-natal (exposition des femelles C57BL/6 gestantes au régime) et post-natal (exposition des descendants au cours de leur développement). La mise en évidence d’éventuelles altérations comportementales et biologiques (production de cytokines et activation de l’IDO) sera recherchée dans les premières semaines suivant le sevrage. Les altérations comportementales seront étudiées par un panel de tests adaptés et validés au laboratoire : test de nage forcée et labyrinthe en croix surélevée pour la dépression et l’anxiété, labyrinthe en Y et reconnaissance d’objets pour la cognition. Les concentrations et l’expression des cytokines au niveau périphérique et central seront mesurées par ELISA et RT-PCR en temps réel. Enfin l’activité de l’IDO sera évaluée par la technique d’HPLC en périphérique et son expression par RT-PCR au niveau central.

 

 

Ce projet devrait nous permettre de mieux comprendre les bases biologiques et les mécanismes des troubles de l’humeur et de la cognition associés à l’obésité. De plus, en proposant l’identification de cibles impliquées dans l’inflammation et les troubles comportementaux associés à l’obésité, il permet d’envisager l’emploi de nutriments de manière préventive.