Contexte. Les fentes labio-maxillo-palatines représentent la malformation faciale la plus fréquente, dont l’incidence la plus élevée est retrouvée en Asie, en Amérique du sud, la plus faible en Afrique. La survenue de celles-ci est attribuée à l’association de facteurs génétiques et environnementaux complexes. Plusieurs études laissent supposer que les femmes qui prennent des suppléments d’acide folique pendant la grossesse peuvent réduire de manière significative les risques que leur bébé soit atteint d’une fente labio-maxillo palatine comme cela est observé dans le cas d’anomalie de fermeture du tube neural. Les données de la littérature conduisent à s’intéresser à l’acide folique, à la vitamine B12 mais également au cycle de la méthionine et en particulier au polymorphisme génétique de plusieurs systèmes enzymatiques mis en jeu. Une équipe, néerlandaise, a montré qu’un apport insuffisant en folates avait un risque de fente labiale/et ou palatine majoré chez les porteurs de l’allèle T du polymorphisme MTHFR C 677 T, mais des résultats discordants ont été produits dans d’autres études. Une étude récente a montré une association forte avec un polymorphisme de la transcobalamine, protéine de transport de la vitamine B12 qui est le cofacteur de l’enzyme méthionine synthase. Au total, il y a donc une présomption d’association entre les déterminants des gènes impliqués dans le métabolisme de l’homocystéine et le risque de fente labiale/et ou palatine.
Objectifs du projet. L’objectif de notre projet est donc de prendre en compte l’ensemble des déterminants nutritionnels (folate et vitamine B12) et génétiques du métabolisme de l’homocystéine pour évaluer leur association avec le risque de fente labiale/et ou palatine à partir d’un recrutement régional d’enfants et de la parentèle, comparé à des groupes témoins appariés sur l’âge et le sexe.

 

 

Population étudiée. Cette population sera recrutée en Lorraine et dans les régions voisines, Franche-Comté, Alsace, Champagne-Ardenne, Bourgogne, Luxembourg. Notre recrutement, basé sur l’activité reconstructrice chirugicale du CHU de Nancy est l’un des plus important de France. La population d’intérêt comporte les enfants porteurs de la malformation FLP et leurs mères et une population témoin constituée de sujets indemnes appariés sur le sexe et l’âge

 

 

Analyses. Elles concernent le phénotypage métabolique de lymphocytes et les marqueurs circulants du métabolisme de l’homocystéine, des folates et de la vitamine B12, les variants génétiques relatifs au métabolisme de l’homocystéine, des folates et de la B12: methylene tetrahydrofolate reductase (MTHFR 677 C > T and 1298 A>C), methionine synthase (MTR 2756 A>G), methionine synthase reductase (MTRR 66 A > G), transcobalamin (TC 776 C >G), Gastric intrinsic factor ( GIF 68A>G, GIF 290T>C) ainsi que les variants des gènes candidats du métabolisme des monocarbones.

 

 

Hypothèses examinées et tests statistiques. L’évaluation de l’association entre apports alimentaires, paramètres sanguins, déterminants génétiques et les paramètres cliniques des malformations selon la classification de Kernahan-Stark sera effectuée par analyses multivariées, par la recherche de motifs complexes d’association par les méthodes de fouille et la modélisation du métabolisme des monocarbones.

 

 

Originalité. Evaluer par analyse de système complexe les interactions gène-gène et gènes nutriments susceptibles d’impliquer le métabolisme des monocarbones et ses déterminants génétiques et nutritionnels dans la physiopathologie des fentes palatines pour valider ou non l’intérêt d’une stratégie de supplémentation.